孕甾-4-烯-7，21-二甲酸，9，11-环氧-17-羟基-3-氧代，γ-内酯，甲酯，(7α,11α,17α)－的制备方法技术

本发明专利技术提供了９α，１１α－环氧－１７β－羟基－３－氧代－１７α－孕甾－４－烯－７α，２１－二甲酸γ－内酯７－甲酯的制备工艺。本发明专利技术工艺以１１－羟基－４－ＡＤ为原料，先消除１１－羟基得到双键，再对其它部位进行改造而制得的。本发明专利技术工艺原料易得，操作简便，宜于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
,11α－环氧－17β－羟基－3－氧代－17α－孕甾－4－烯－7α,21－二甲酸γ－内酯7 ...的制作方法
本专利技术涉及药物化学
具体涉及，11α-环氧-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7α，21-二甲酸γ-内酯7-甲酯(Eplerenone)化合物6的制备方法。高血压和充血性心力衰竭(CHF)为临床常见疾病，据调查我国15岁以上人群高血压患者达一个亿，而且高血压常见的并发症较多，如脑卒中、心肌梗死、心衰、冠心病、糖尿病等。血性心力衰竭(CHF)的发病率也在增多，达人群的1％，由于CHF的预后较差，在心血管病中的死亡率已相对上升。因此研制有效而副作用少的抗高血压和抗心衰药物意义重大。醛固酮是天然盐肾上腺皮质激素，通过结合在肾脏、心肌、和神经系统中的盐肾上腺皮质激素受体，在高血压、心肌肥厚和心肌纤维化等病理、生理中发挥重要作用，在慢性醛固酮过多的状态下，能引起明显的高发病率及死亡。在心脏和主要血管中发现了醛固酮受体，醛固酮和这些受体之间相互作用，引起胶原蛋白的合成，并在心脏纤维细胞中沉积下来，导致心肌间质纤维化，左心室硬化和机能障碍，从而引起充血性心衰。为了防止醛固酮过多引起的病理作用，寻找竞争性的醛固酮拮抗剂很有意义。Eplerenone是新一代选择性的醛固酮拮抗剂，其对轻度到中度高血压和充血性心衰有明显疗效，副作用很小。相关Eplerenone、化合物的合成报道如下WO9721720、WO9825948和US4559332的专利路线均是以坎利酮为原料，或先在11位羟基化或先对7位进行改造。其中对11位的羟基消除都是在最后几步实现。现有工艺路线的主要步骤有以下三种一 以氢化可的松为原料，先改造侧链，再得到17位内酯环，然后氧化加成得到7位甲酸甲酯，再消除11位羟基，进而环氧化得到目标化合物6。 二 以制备螺内酯的中间体坎利酮为原料，先进行微生物转化得到11位羟基化物，再改造7位，最后消除11位羟基，再环氧化得到目标化合物6，该工艺的微生物转化反应收率较低。 三 这与路线二相似，但微生物转化在后面进行，其微生物转化收率也低。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种简便的制备方法本专利技术以11-羟基-4-AD为原料，先消除11-羟基得到双键，再对其它部位进行改造，从而得到Eplerenone，具体合成路线如下 本专利技术的方法包括下列步骤(1)制备化合物2化合物1加入甲苯溶解，加入对甲苯磺酸，加热回流，同时以TCL跟踪反应结束，冷却，有机层用食包和碳酸钠溶液和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，有机层减压浓缩至干得固体化合物2；(2)制备化合物3 在反应器中加入干燥的二甲亚砜，在通氮气的条件下，加入氢化钠，加完后，加热至70℃反应1小时，反应毕，冷却至室温用干燥的四氢呋喃稀释，降温至-3℃，滴加三甲基硫碘溶解在干燥的二甲亚砜的溶液，搅拌后在0～5℃条件下，滴加溶解在四氢呋喃中的化合物2的溶液，滴加毕，于0℃搅拌反应2小时后，升至室温反应15小时，反应毕加入水，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，脱除溶剂后得环氧物备用；在另一反应器中，加入干燥乙醇和钠，然后滴加丙二酸二乙酯，室温搅拌10分钟，滴加上述产品的无水乙醉溶液，滴加毕加热回流5小时，TCL跟踪反应结束，冷却，蒸除溶剂，残余物中加入氢氧化钠的乙醇水溶液溶解，室温搅拌反应15小时，反应液酸化至pH1～2，二氢甲烷提取，食盐水洗、干燥、脱除溶剂后得粗品化合物3，溶于二甲苯，加热回流分水后，回流反应3小时，蒸除溶剂，残余物通过柱层析得化合物3；(3)制备化合物4在反应器中加入化合物3，用干燥苯溶解，加入无水乙醇、原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸，加热回流，TLC跟踪至反应结束，冷却，分出有机层，碳酸钠、食盐水分次洗，无水硫酸钠干燥，脱除干燥剂和溶剂，得到烯醇醚，粗品烯醇醚经柱层析后再用丙酮水溶液溶解，加入吡啶，DDQ，室温搅拌反应30分钟，除溶剂，残余物用二氯甲烷提取，除溶剂，再通过柱层析得化合物4；(4)制备化合物5在反应器中加入化合物4，用DMF溶解，加入氯化锂，搅拌反应20分钟，加入丙酮氰醇，搅拌5分钟，加入三乙胺，加热至85℃反应15～16小时，滴加水与碳酸钠，搅拌5分钟，反应物冷至0℃，加入次氯酸钠溶液，然后用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，得氰化物固体，将固体用盐酸和甲醇溶解，加热至80℃反应，TLC跟踪反应结束，冷却反应液至0℃，继续反应2小时，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂后得氮杂环化合物；在反应器中加入无水甲醇、甲醇钠溶液，将上述氮杂环化合物粗品溶解，加热回流反应20小时，同时滴加盐酸，加毕后，蒸去60％～90％甲醇，加水，二氯甲烷提取，分别用碳酸钠，氢氧化钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂，残余物快速柱层析，得纯化的化合物5；(5)制备化合物6在反应器中加入化合物6，用二氯甲烷溶解后，加入磷酸氢二钾，三氯乙氰，将反应温度冷却至5℃，加入过氧化氢，然后反应物于10℃放置过夜，加入二氯甲烷及冰水，分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，分别用亚硫酸钠，氢氧化钠稀盐酸，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂后，残余物通过快速柱层析，得产品化合物6。与以前报道的工艺相比，本合成工艺原料易得，操作简单方便。实施例1 制备化合物2 11-羟基-4-AD(5克)中，加入甲苯(100毫升)和加入对甲苯磺酸(200毫克)，加热回流分水，TLC跟踪至反应结束，冷却。有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水各洗一次。无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂得红色固体4克。收率89％。所得粗品甲醇重结晶，得黄色针状晶体化合物2。收率约62％。1H NMR(300Hz，CDCl3)δ5.77(s，1H，4-H)，5.57(t，1H，J＝2.7Hz)，1.37(s，3H，18-CH3)，0.89(s，3H，19-CH3)实例2 制备化合物3 在三颈瓶上装上滴液漏斗，氮气入口管。加入19毫升干燥的二甲亚砜和1.5克60％的氢化钠，加完后加热至70℃维持1小时。冷却后的反应液用19毫升干燥的THF稀释。随后反应体系的温度降至-5℃左右，随后滴加7.5克三甲基硫碘溶解在30毫升干燥的二甲亚砜中的溶液。搅拌几分钟后滴加入2.7克化合物2溶解在20毫升THF中的溶液。滴加过程中保持体系温度不高于0℃。滴加完毕后在0℃搅拌反应2小时后升至室温反应15小时。反应加水淬灭，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后所得环氧物不经纯化直接投入下一步反应。在一100毫升反应瓶中，加入15毫升干燥的乙醇，加入0.22克钠制备乙醇钠溶液。待钠完全溶解以后在乙醇钠溶液中加入3.2克丙二酸二乙酯，滴加完毕后，室温搅拌反应10分钟。将上步反应所得粗品溶解在10毫升无水乙醇中的溶液滴加入反应体系中，滴加完毕加热回流5小时，TLC显示反应结束。冷却，旋干。3.6克氢氧化钠溶解在50毫升H2O-EtOH(9∶1)的溶液将旋干所得固体溶解，室温搅拌反应15小时。反应液用浓盐酸酸化，50毫升二氯甲烷提取，有机层饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。旋干得深黄色固体。所得粗品用30毫升二甲苯溶解，加热回流分水，分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种９α，１１α－环氧－１７β－羟基－３－氧代－１７α－孕甾－４－烯－７α，２１－二甲酸γ－内酯７－甲酯的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：（１）制备化合物２：化合物１加入甲苯溶解，加入对甲苯磺酸，加热回流，同时以ＴＬ Ｃ跟踪反应结束，冷却，有机层用食包和碳酸钠溶液和食盐水各洗一次，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，有机层减压浓缩至干得固体化合物２；（２）制备化合物３：在反应器中加入干燥的二甲亚砜，在通氮气的条件下，加入氢化钠，加完后，加热至７０ ℃反应１小时，反应毕，冷却至室温用干燥的四氢呋喃稀释，降温至－５～－３°，滴加三甲基硫碘溶鲜在干燥的二甲亚砜的溶液，搅拌后在０～５℃条件下，滴加化２溶解在四氢呋喃的溶液，滴加毕，于０℃搅拌反应２小时后，升至室温反应１５小时，反应毕加入水，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂，脱除溶剂后得环氧物备用；在另一反应器中，加入干燥乙醇和钠，然后滴加丙二酸二乙酯，室温搅拌１０分钟，滴加上述产品的无水乙醉溶液，滴毕加热回流５小时，ＴＣＬ跟踪反应结束，冷却，蒸除溶剂，残余物中加 入氢氧化钠的乙醇水溶液溶解，室温搅拌反应１５小时，反应液酸化至ｐＨ１～２，二氢甲烷提取，食盐水洗、干燥、脱除溶剂后得粗品化合物３，溶于二甲苯，加热回流分水后，回流反应３小时，蒸除溶剂，残余物经柱层析得化合物３；（３）制备化合物４：　 　在反应器中加入化合物３，用干燥苯溶解，加入无水乙醇、原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸，加热回流，ＴＬＣ跟踪至反应结束，冷却，分出有机层，碳酸钠、食盐水分次洗，无水硫酸钠干燥，除干燥剂和溶剂，得到烯醇醚，粗品烯醇醚经柱层析后再用丙酮水溶液溶解， 加入吡啶，ＤＤＱ，室温搅拌反应３０分钟，除溶剂，残余物用二氯甲烷提取，除溶剂，残余物经柱层析得化合物４；（４）制备化合物５：在反应器中加入化合物４，用ＤＭＦ溶解，加入氯化锂，搅拌反应２０分钟，加入丙酮氰醇，搅拌５分钟，加入三 乙胺，加热至８５℃反应１５～１６小时，滴加水与碳酸钠，搅拌５分钟，反应物冷至０℃，加入次氯酸钠溶液，然后用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，得氧化物固体，将固体用盐酸和甲醇溶解，加热至８０℃反应，ＴＬＣ跟踪反应结束，冷却反应液至０℃，继续反应２小时，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂后得氮杂环化合物；在反应器中加入无水甲醇、甲醇钠溶液，将上述氮杂...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：叶伟东，吕春雷，袁建勇，刘泺，赵建明，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]