＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供用下述通式（Ⅰ）表示的核苷酸膦酸酯衍生物或者其药用盐。 其中环Ａ和Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］如说明书中所述。 本发明专利技术的核苷酸膦酸酯衍生物，具有优异的抗病毒活性及抗肿瘤活性，而且可以经口服给药。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有抗病毒活性的新的核苷酸膦酸酯衍生物或作为药剂允许而得到的其盐，具体地是涉及作为抗病毒剂，可经口服给药的核苷酸膦酸酯衍生物或作为药剂而允许得到的其盐。感染性病毒疾病在医学上被认为是重要的问题，为了达到治疗这些疾病的目的，正在开发研究一种具有抗病毒活性，同时对正常细胞系的活性又不具有增殖阻碍作用的药剂。例如，核苷酸膦酸酯类，作为选择性的抗病毒剂正在被广泛地研究着。具体地说，曾报导了9-(2-膦酰甲氧基)乙基腺嘌呤(PMEA)、9-(2-磷酰甲氧基)乙基-2，6-二氨基嘌呤(PMDAP)等对于单纯疱疹1型及二型(HSV-1及HSV-2)、人体免疫缺陷病毒(H1V)、人体B型肝炎病毒(HBV)是有效的。(横田他、Antimicrob.Agents Chemother，35，394(1991);Votruba et al.Mol.Pharmacol.，32，524(1987))。可是，这些核苷酸及离子性有机膦酸酯所存在的问题是它们不具有经口服给药的吸收性(De Clercq etal.Antimicrob.Agents Chemother.，33，185(1989))。因此，要想有效地发挥这些化合物的效果，为了在血中得到必要的浓度，就要采取静脉注射、肌肉注射等胃肠外给药方法。可是这种胃肠外给药的治疗方法，对于未住院的患者是相当困难的，特别是对于需要长期治疗的AIDS和B型肝炎病毒等疾病的治疗不是一个好方法。所以，现在需要开发一种具有抗病毒活性，但又可经口服给药的药剂，但是一直尚未达到实用化阶段。本专利技术者们为了解决上述这问题，不断地经过潜心研究，结果发现了通过特定的核苷酸膦酸酯类可以达到上述的目的，从而完成了本专利技术。即，本专利技术的要点是用下记通式(1)表示的核苷酸膦酸酯衍生物或其药用盐， (上述通式(1)中的环A表示， R1及R2分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、巯基、C6-C10的芳硫基或氨基，R3表示C1-C4烷基或具有从氟原子、C1-C4烷氧基、苯氧基、C7-C10苯基烷氧基及C2-C5酰氧基中选出的1个或多个取代基的乙基、R4表示具有从氟原子、C1-C4的烷氧基、苯氧基、C7-C10的苯基烷氧基及C2-C5的酰氧基中选出来的1个或多个取代基的乙基，X、Y及Z分别独立地表示次甲基或氮原子)。以下详细说明本专利技术。本专利技术的核苷酸膦酸酯衍生物，用上述通式(1)表示。上述通式(1)中的R1及R2是卤原子时，可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，作为C6-C10的芳硫基可举出苯硫基、甲苯硫基、萘硫基等。另外，作为C1-C4烷基的R3可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，作为R3的乙基的取代基的C1-C4烷氧基可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等，作为C7-C10的苯基烷氧基可举出苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基等苯基C1-C4烷氧基，作为C2-C5的酰氧基可举出乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基等。作为R4的乙基上取代基的C1-C4烷氧基、C7-C10的苯基烷氧基及C2-C5的酰氧基可与R3的乙基上的取代基相同。上述的通式(1)中优选的环A是 (其中R1及R2各自代表氢、卤素、羟基、巯基、C6-C10芳硫基或氨基)。最优选的环A是 (其中R1表示氢原子、氯原子、羟基、巯基、甲苯硫基或氨基、R2表示氢原子、氯原子、碘原子、羟基或氨基)、 (其中R1表示氨基、R2表示氢原子)、或 (其中R1及R2表示氨基)。另外，作为R3，优选的是C1-C3的烷基、2，2，2-三氟乙基或者具有从C1-C3烷氧基、苯氧基、C7-C10的苯基烷氧基及C2-C5酰氧基中优选的出的1个取代基的乙基、特别优选的是C1-C3烷基或2，2，2-三氟乙基。作为R4优选的是2，2，2-三氟乙基或者具有1个从C1-C3烷氧基、苯氧基、C7-C10苯基烷氧基及C2-C5酰氧基中选出的取代基的乙基，特别优选的是2，2，2-三氟乙基。再者，R3或R4表示取代的乙基时，优选的是在乙基的2位上被取代，进而，R3及R4中的至少1个最好是2，2，2-三氟乙基。X及Z优选的是氮原子。上述通式(1)表示的本专利技术的核苷酸膦酸酯衍生物可以形成其药用盐。作为这些盐的具体例子，当有酸性基存在时，可以形成锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等金属盐、铵盐、甲基铵盐、二甲基铵盐、三甲基铵基、二环已基铵盐等的铵盐;当存在有碱性基时，可以形成盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、肉桂酸盐、乳酸盐等有机酸盐。另外，本专利技术的化合物，依取代基的种类可以形成酮-烯醇互变异构性的互变异构体，这些互变异构体也包括在本专利技术内。本专利技术的化合物的具体例如下表1-7所示(表中的P、S是表示 在X、Y或Z的取代位置。另外，X、Y或Z的C表示-CH＝)。 表-1(续) 表-1(续) 表-1(续) 表-1(续) 表-1(续) 表-1(续) 表-1(续) 本专利技术的化合物，例如可按下述反应路线(1)或(2)进行合成。反应路线(1) (上述式中，R1-R4及环A如上述通式(1)中所定义，R5表示具有从氟原子、C1-C4烷氧基、苯氧基、C7-C10的苯基烷氧基、C2-C5的酰氧基、C1-C4的酰氨基及羟基中选出的1个或多个取代基的乙基。W表示卤原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等的离去基。)首先将用(Ⅱ)式表示的化合物及(Ⅲ)式表示的化合物，在10-250℃，优选的是130-180℃温度下反应0.1-20小时，优选反应时间为3-15小时。由上述反应得到的(Ⅳ)式化合物，根据需要，使用通常的分离、精制方法，例如，蒸馏、吸附、分配色谱等进行分离、精制。(Ⅳ)式的化合物虽然可用上述方法分离、精制，但也可以、不用精制直接供给下一步反应中。继而，将(Ⅳ)式的化合物与用(Ⅴ)式表示的化合物，在碱，如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、三乙胺、二氮双环十一碳烯等存在下，在溶剂、如乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等的溶剂中，在10-200℃，优选的是50-150℃温度下反应0.1-100小时，最好是5-20小时，得到化合物(1)。反应路线(2) (上式中，R1-R4及环A，如通式(1)所定义，Me表示甲基、Et表示乙基。)首先将(Ⅵ)式表示的化合物和三甲基甲硅烷基二乙基胺，在溶剂中，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等含氯系列溶剂中，室温下反应小时左右。此时，对于1摩尔(Ⅵ)式化合物，三甲基甲硅烷基二乙基胺的使用量为2摩尔以上。接着，将反应液浓缩至干后，溶解在二氯甲烷等含氯溶剂中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
用下述通式（１）表示的核苷酸膦酸酯衍生物或其药用盐＊＊＊ …（１）（上述通式（１）中，环Ａ表示＊＊＊Ｒ↓［１］及Ｒ↓［２］分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、巯基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］的芳硫基或氨基、Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［４］烷基或具有从氟原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、苯氧基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］的苯基烷氧基及Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］酰氧基选出的１个或多个取代基的乙基、Ｒ↑［４］表示具有从氟原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷氧基、苯氧基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］的苯基烷氧基及Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］的酰氧基中选出来的１个或多个取代基的乙基，Ｘ、Ｙ及Ｚ分别独立地表示次甲基或氮原子）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：高秀昭，井上直子，姥泽贤，关谷浩一，薮内真吾，
申请(专利权)人：三菱化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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