新型半乳糖苷神经酰胺类似体、使用这些类似体的β-葡糖脑苷酯酶活化剂、皮肤外用药以及β-葡糖脑苷酯酶的活化方法技术

本发明专利技术涉及如下式（１）或者（２）所示的半乳糖苷神经酰胺类似体。（式中，Ｘ、Ｙ为Ｓ或者Ｏ，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］为碳数９～３５的烷基或烯基。Ｒ↑［３］为碳数２～３０的烷基或烯基）。本发明专利技术提供一种较容易得到的β－葡糖脑苷酯酶活化剂、皮肤外用药以及β－葡糖脑苷酯酶的活化方法。该活化剂通过活化β－葡糖脑苷酯酶，可改善角质透过屏障的形成，从而有望达到改善粗糙皮肤的效果。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新型半乳糖苷神经酰胺类似体、使用这些类似体的β-葡糖脑苷酯酶活化剂、皮肤外用药以及β-葡糖脑苷酯酶的活化方法。具体涉及一种利用特定的半乳糖苷神经酰胺类似体活化表皮中的β-葡糖脑苷酯酶的β-葡糖脑苷酯酶活化剂、皮肤外用药以及β-葡糖脑苷酯酶的活化方法，这些有望改善粗糙皮肤以及各种皮肤病。
技术介绍
粗糙皮肤(干燥皮肤)一般是指可以看出角质细胞的剥离现象的干燥状态皮肤。这种粗糙皮肤是由于胆固醇、神经酰胺、脂肪酸等角质细胞间脂质的洗脱以及由紫外线、洗剂等引起的角质细胞的变性或者因表皮细胞生长·角化的平衡遭到破坏所形成的不完整的角质层透过屏障而引起的。围绕预防或者治愈粗糙皮肤，已经进行了一系列的研究，例如通过供给角质细胞间脂质成分或者类似的合成角质细胞间脂质，或者供服表皮生长因子(EGF；Epidermal Growth Factor)等表皮细胞生长·角化的调节物质等。该角质细胞间脂质是，在有棘层和颗粒层细胞中生物合成的层状颗粒，在角层的正下方被释放到细胞间并伸展成层状结构(lamella)，从而在细胞间扩展开的物质。层状颗粒是由葡糖苷酯酰鞘氨醇、胆固醇、神经酰胺、磷脂等构成的，但在角质细胞间脂质中几乎不含有葡糖苷酯酰鞘氨醇。即层状颗粒中的葡糖苷酯酰鞘氨醇，因β-葡糖脑苷酯酶的作用经水解转变成层状结构的神经酰胺，由此可以作为角质细胞问脂质改善角层透过屏障的形成，起到防护粗糙皮肤的屏障的作用。例如，在遗传上完全缺乏β-葡糖脑苷酯酶的2号型高歇氏病(Gaucher`s disease)患者身上能观察到病态粗糙皮肤，而且通过对其表皮的组织学研究可以发现角质细胞间脂质的层状结构上存在异常。另外，在人为地缺失β-葡糖脑苷酯酶的转基因鼠身上也可以看出角质细胞间脂质的层状结构的异常与皮肤粗糙有关。经进一步的实验也可以看出，当破坏β-葡糖脑苷酯酶时可以观察到粗糙皮肤和角质细胞间脂质层状结构的异常。基于这些事实可以看出，若要形成正常的角层透过屏障，必须使葡糖苷酯酰鞘氨醇被β-葡糖脑苷酯酶水解成神经酰胺。因此，可以确认通过活化β-葡糖脑苷酯酶，可改善角层透过屏障的形成，由此可以改善粗糙的皮肤。在这种背景下，作为以往的β-葡糖脑苷酯酶的活化因子，已知的有在豚鼠脾脏中发现的SAP-2、在高歇氏病人的脾脏中发现的Ala以及サポシンC。但是，由于这些活化因子是蛋白质，因此在通过外用这些活化因子来活化表皮的β-葡糖脑苷酯酶时，在皮肤吸收性以及安全性方面存在着较大问题。另外，若要分离这些蛋白质而用在工业上，则在成本上存在非常大的困难。另一方面，作为蛋白质以外的β-葡糖脑苷酯酶活化因子，已知的有β-半乳糖苷神经酰胺。但实际可利用的β-半乳糖苷神经酰胺来自于牛脑提取物，外用时同样存在较大的安全性问题。另外，β-半乳糖苷神经酰胺的大量合成非常困难而且成本极高，不利于产业上的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种容易得到的β-葡糖脑苷酯酶活化剂、皮肤外用药以及β-葡糖脑苷酯酶的活化方法，该活化剂通过活化β-葡糖脑苷酯酶，可以改善角质层透过屏障的形成，由此可达到改善粗糙皮肤的效果。鉴于上述所存在的问题，本专利技术人专心研究了可以解决这些问题的方法，结果发现利用后述的特定化合物可以很容易而且较强地活化表皮中的β-葡糖脑苷酯酶，并在此基础上完成了本专利技术。即本专利技术涉及下述通式(1)以及通式(2)所示的半乳糖苷神经酰胺类似体、使用这些类似体的β-葡糖脑苷酯酶活化剂、皮肤外用药以及β-葡糖脑苷酯酶的活化方法。 (式中，X、Y为S或者O，R1、R2为碳数9～35的烷基或烯基。R3为碳数2～30的烷基或烯基)。附图说明图1是表示表皮细胞的β-葡糖脑苷酯酶活化能测定试验(试验例1)结果的图。图2是在因UVB所形成的粗糙皮肤上涂敷实施例4的化合物的效果(试验例2的结果)图。图3是在因UVB所形成的粗糙皮肤上涂敷实施例4的化合物的效果(试验例2的结果)图。具体实施例方式本专利技术中所用的半乳糖苷神经酰胺类似体，可用上述通式(1)或(2)表示。X、Y为硫原子或者氧原子，从效果上来说优选的是硫原子。R1以及R2的碳数为9～35，优选的是14～22，更为优选的是16～20。R3的碳数为2～30，优选的是14～22，最为优选的是6～14。另外R1、R2、R3可以是饱和，也可以是不饱和的。具体可列举由下述化学式(3)～(6)所示的化合物。 利用已知的酰胺合成方法可以容易地制得这些化合物。下面简单说明这些合成方法。如具有两个烷基链的通式(2)所示的化合物，可以在已对胺、羧酸部分实施保护的丝氨酸或者半胱氨酸上，通过葡糖化反应引入半乳糖之后，经过氨基脱保护以及缩聚反应引入一个烷基，接着除去羧酸的保护基，在与三氯化磷反应形成酸氯化物之后，再与伯胺进行反应制得。另外也可以利用同样的方法制得具有单链的通式(1)所示的化合物。作为改善粗糙皮肤的有效成分，本专利技术的β-葡糖脑苷酯酶活化剂，为含有一种或者两种以上上述通式(1)或者(2)所示半乳糖苷神经酰胺类似体的组合物。本专利技术中的β-葡糖脑苷酯酶活化剂、皮肤外用药，可以采用如软膏、洗剂、乳液、奶液、糊剂、包剂(pack)、喷雾剂、泡沫、颗粒、粉末、凝胶等种种剂形。另外，本专利技术的皮肤外用药，是以包括头皮在内的身体所有皮肤作为对象的，也包括沐浴剂。对基材并无特别限定，可以使用一般的外用基质。另外最终可以制成化妆品、药品、外用医药等形态。半乳糖苷神经酰胺类似体在β-葡糖脑苷酯酶活化剂、皮肤外用药中的配合量，以组合物总量为基准，优选的是占总量的0.005～5.0重量％，更为优选的是占总量的0.01～3.0重量％。在配合量不足0.005重量％时，不可能很好地达到本专利技术的效果，另一方面，即使超过5.0重量％也未必能获得与其增加量相应的更好的效果。实施例下面利用实施例进行更为详细的说明。但本专利技术并不仅仅限于如下实施例。实施例1N-十八酰胺的制备(1)将300mg的1，2，3，4，6-五-O-乙酰基-β-D-半乳糖吡喃糖苷以及430mg的2-(苄氧基羰基胺基)-3-巯基丙酸甲酯溶解在4mL的氯仿中，冷却至0℃后，加入1.3mL三氟化硼二乙醚配位化合物，在室温下搅拌20小时。在反应混合液中加入氯仿，利用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗净。利用分别取出薄层色谱法(显谱溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝3∶2)精制滤渣，得到370mg的2-(苄氧基羰基胺)-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基硫代)丙酸甲酯。(2)将370mg 2-(苄氧基羰基胺基)-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基硫代)丙酸甲酯溶解在5mL 1，4-二噁烷与5mL甲醇的混合溶剂中，加入200mg的20％氢氧化钯-碳，在氢气流下搅拌18小时。利用氟镁石(セライト)TM过滤不溶物之后，减压蒸发滤液。将滤渣溶解在6mL DMF中，加入硬脂酸193mg、EDC180mg、HOBt(；1-羟基苯并三唑)140mg，并在室温下搅拌一晚上。利用醋酸乙酯萃取反应混合液，然后利用2mol/L的盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤，再利用无水硫酸镁干燥醋酸乙酯层，接着在减压下蒸馏溶剂。最后利用中压柱层析法精制滤渣(洗提溶剂；正己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)，得本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种半乳糖苷神经酰胺类似体，用下记通式（１）或者（２）表示，　　　　＊＊＊　　（１）　　　　＊＊＊　　（２）　　　　其中，Ｘ、Ｙ为Ｓ或者Ｏ，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］为碳数９～３５的烷基或烯基，Ｒ↑［３］为碳数２～３０的烷基或烯基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：植松季荣，中岛史雄，吉田雅宏，福永恭子，原真理子，井上绅太郎，西村绅一郎，
申请(专利权)人：株式会社钟纺化妆品，
类型：发明
国别省市：JP[日本]