涉及工程化Fc构建体的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及工程化IgG Fc构建体的组合物和方法，其中所述Fc构建体包含一个或多个Fc结构域。

Compositions and methods relating to engineered Fc constructs

The present invention relates to compositions and methods for the construction of engineered IgG Fc, wherein the Fc construct contains one or more Fc domains.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】背景治疗性蛋白质，例如治疗性抗体和Fc-融合蛋白质已快速成为一种用于患有免疫学疾病和炎症疾病的患者的临床上重要的药物类别。专利技术概述本专利技术涉及具有生物活性的含Fc结构域的治疗性构建体。此类构建体可以具有令人希望的血清半衰期和/或针对Fc受体的结合亲和力和/或亲合力。这些构建体可以适用于例如减轻受试者中的炎症、促进受试者中的自身抗体清除、抑制受试者中的抗原呈递、阻断受试者中的免疫应答(例如，阻断该免疫应答基于免疫复合物的激活)、并且治疗受试者中的免疫学疾病和炎症疾病(例如，自身免疫性疾病)。在此描述的Fc构建体可以用于治疗患有免疫学疾病和炎症疾病的患者而不需要显著刺激免疫细胞。总的来说，本专利技术涉及具有2-10个Fc结构域的Fc构建体，例如具有2、3、4、5、6、7、8、9、或10个Fc结构域的Fc构建体。在一些实施例中，Fc构建体包含2-10个Fc结构域、2-5个Fc结构域、3-5个Fc结构域、2-8个Fc结构域、或2-6个Fc结构域。该构建体可以包含2-6(例如，2、3、4、5、或6)个相关多肽，每个多肽包含至少一个Fc结构域单体，其中该构建体的每个Fc结构域单体与该构建体的另一个单体是相同的或不同之处不多于20个氨基酸(例如，不多于15个、10个氨基酸)，例如不多于20、15、10、8、7、6、5、4、3或2个氨基酸。在此描述的Fc构建体不包含免疫球蛋白的抗原结合结构域。在一些实施例中，Fc构建体(或Fc构建体内的Fc结构域)完全或部分地通过存在于不同多肽中的Fc构域单体缔合而形成。在某些实施例中，Fc构建体不包含促进两个多肽缔合的额外结构域(例如，IgM尾片或IgA尾片)。在其他实施例中，共价键仅存在于Fc构建体中连接形成Fc结构域的两个Fc结构域单体之间。在其他实施例中，Fc构建体不包含Fc结构域之间的共价键。仍在其他实施例中，Fc构建体提供足够的结构柔性，这样使得Fc构建体中的所有或基本上所有Fc结构域能够同时与细胞表面上的Fc受体相互作用。在一些实施例中，Fc构建体包含通过接头(例如，柔性氨基酸间隔区)连接的至少两个Fc结构域。在一个实施例中，结构域单体的一级序列与野生型或彼此的不同之处在于它们具有二聚化选择性模块。本专利技术的Fc构建体可以处于一种药物组合物中，该药物组合物包含具有2-10个Fc结构域的Fc构建体(例如，具有2、3、4、5、6、7、8、9、或10个Fc结构域的构建体，诸如在此描述的那些构建体)的基本上同源的集合(population)(例如，至少85％、90％、95％、98％、或99％同源)。因此，可以产生不具有大量聚集或不需要的多聚化的Fc构建体的药物组合物。在一个方面中，Fc构建体包含形成两个Fc结构域的三个多肽。第一多肽具有化学式A-L-B，其中A包含第一Fc结构域单体；L是接头；并且B包含第二Fc结构域单体。第二多肽包含第三Fc结构域单体，并且该第三多肽包含第四Fc结构域单体。在此方面中，第一Fc结构域单体和第三Fc结构域单体组合以形成第一Fc结构域。类似地，第二Fc结构域单体和第四Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域。本专利技术此方面的示例性Fc构建体在图4和6中示出。在某些实施例中，第一Fc结构域单体和第三Fc结构域单体包含促进在这些Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。在其他实施例中，第二Fc结构域单体和第四Fc结构域单体包含促进在这些Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。在某些实施例中，A、B、第二多肽以及第三多肽中的一个或多个由Fc结构域单体组成。在一个实施例中，A、B、第二多肽以及第三多肽各自均由Fc结构域单体组成。在某些实施例中，Fc构建体可以进一步包含一个异源部分，例如肽，例如结合血清蛋白的肽，例如白蛋白结合肽。该部分可以例如通过接头连接至B或第三多肽的N-末端或羧基末端。在某些实施例中，Fc构建体进一步包含一个IgGCL抗体恒定结构域和一个IgGCH1抗体恒定结构域。IgGCH1抗体恒定结构域可以例如通过接头附接至A或第二多肽的N-末端。在其他实施例中，Fc构建体的第二多肽和第三多肽具有相同的氨基酸序列。在另一个方面中，本专利技术涉及一种包含形成三个Fc结构域的四个多肽的Fc构建体。第一多肽具有化学式A-L-B，其中A包含第一Fc结构域单体；L是接头；并且B包含第二Fc结构域单体。第二多肽具有化学式A’-L’-B’，其中A’包含第三Fc结构域单体；L’是接头；并且B’包含第四Fc结构域单体。第三多肽包含第五Fc结构域单体，并且该第四多肽包含第六Fc结构域单体。在此方面中，A和A’组合以形成第一Fc结构域，B和第五Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域，并且B’和第六Fc结构域单体组合以形成第三Fc结构域。本专利技术此方面的一个示例性Fc构建体在图5中示出。在某些实施例中，A和A’各自包含促进在这些Fc结构域单体之间二聚化的一个二聚化选择性模块。在其他实施例中，B和第五Fc结构域单体各自包含促进在这些Fc结构域单体之间二聚化的一个二聚化选择性模块。在另外的其他实施例中，B’和第六Fc结构域单体各自包含促进在这些Fc结构域单体之间二聚化的一个二聚化选择性模块。在某些实施例中，A、B、A’、B’、第三多肽以及第四多肽中的一个或多个由Fc结构域单体组成。在一个实施例中，A、B、A’、B’、第三多肽以及第四多肽各自均由Fc结构域单体组成。在某些实施例中，Fc构建体进一步包含IgGCL抗体恒定结构域和IgGCH1抗体恒定结构域，其中该IgGCL抗体恒定结构域通过接头附接至该IgGCH1抗体恒定结构域的N-末端，并且该IgGCH1抗体恒定结构域例如通过接头附接至A的N-末端。在一个实施例中，Fc构建体进一步包含第二IgGCL抗体恒定结构域和第二IgGCH1抗体恒定结构域，其中该第二IgGCL抗体恒定结构域例如通过接头附接至该第二IgGCH1抗体恒定结构域的N-末端，并且该第二IgGCH1抗体恒定结构域例如通过接头附接至A’的N-末端。在某些实施例中，Fc构建体进一步包含一个异源部分，例如肽，例如，例如通过接头连接至B或B’的N-末端或C-末端的白蛋白结合肽。在其他实施例中，Fc构建体的第一多肽和第二多肽具有相同的氨基酸序列，并且Fc构建体的第三多肽和第四多肽具有相同的氨基酸序列。在另一个方面中，本专利技术涉及一种包含两个多肽的Fc构建体。第一多肽具有化学式A-L-B，其中A包含第一Fc结构域单体；L是接头；并且B包含一个血清蛋白结合部分，例如白蛋白结合肽。第二多肽包含第二Fc结构域单体。在此方面中，第一Fc结构域单体和第二Fc结构域单体组合以形成一个Fc结构域。在某些实施例中，第一Fc结构域单体和第二Fc结构域单体包含促进在该第一Fc结构域单体与该第二Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。在某些实施例中，A和第二多肽各自由Fc结构域单体组成。在又另一个方面中，本专利技术涉及一种包含两个多肽的Fc构建体。第一多肽具有化学式A-L1-B-L2-C，其中A包含一个IgGCL抗体恒定结构域；L1和L2各自是接头；B包含一个IgGCH1抗体恒定结构域；并且C包含第一Fc结构域单体。第二多肽具有化学式A’-L1’-B’-L2’-C’，其中A’本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Fc构建体，包含：a).具有化学式A‑L‑B的第一多肽；其中i).A包含第一Fc结构域单体；ii).L是接头；并且iii).B包含第二Fc结构域单体；b).包含第三Fc结构域单体的第二多肽；以及c).包含第四Fc结构域单体的第三多肽；其中所述第一Fc结构域单体和所述第三Fc结构域单体组合以形成第一Fc结构域，并且所述第二Fc结构域单体和所述第四Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.02 US 61/987863;2014.11.19 US 62/0819231.一种Fc构建体，包含：a).具有化学式A-L-B的第一多肽；其中i).A包含第一Fc结构域单体；ii).L是接头；并且iii).B包含第二Fc结构域单体；b).包含第三Fc结构域单体的第二多肽；以及c).包含第四Fc结构域单体的第三多肽；其中所述第一Fc结构域单体和所述第三Fc结构域单体组合以形成第一Fc结构域，并且所述第二Fc结构域单体和所述第四Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域。2.如权利要求1所述的Fc构建体，其中所述第一Fc结构域单体和所述第三Fc结构域单体包含促进在所述第一Fc结构域单体与所述第三Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。3.如权利要求1或2所述的Fc构建体，其中所述第二Fc结构域单体和所述第四Fc结构域单体包含促进在所述第二Fc结构域单体与所述第四Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。4.如权利要求1-3中任一项所述的Fc构建体，其中A由Fc结构域单体组成。5.如权利要求1-4中任一项所述的Fc构建体，其中B由Fc结构域单体组成。6.如权利要求1-5中任一项所述的Fc构建体，其中所述第二多肽由Fc结构域单体组成。7.如权利要求1-6中任一项所述的Fc构建体，其中所述第三多肽由Fc结构域单体组成。8.如权利要求1-7中任一项所述的Fc构建体，进一步包含通过接头连接至这些多肽中的一个或多个的N-末端或C-末端的白蛋白结合肽。9.如权利要求1-8中任一项所述的Fc构建体，进一步包含IgGCL抗体恒定结构域和IgGCH1抗体恒定结构域，其中所述IgGCH1抗体恒定结构域通过接头附接至A或所述第二多肽的N-末端。10.如权利要求1-9中任一项所述的Fc构建体，其中所述第二多肽和所述第三多肽具有相同的氨基酸序列。11.一种Fc构建体，包含：a).具有化学式A-L-B的第一多肽；其中i).A包含第一Fc结构域单体；ii).L是接头；并且iii).B包含第二Fc结构域单体；b).具有化学式A’-L’-B’的第二多肽；其中i).A’包含第三Fc结构域单体；ii).L’是接头；并且iii).B’包含第四Fc结构域单体；c).包含第五Fc结构域单体的第三多肽；以及d).包含第六Fc结构域单体的第四多肽；其中所述第一多肽的A和所述第二多肽的A’组合以形成第一Fc结构域，所述第一多肽的B和第五Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域，并且所述第二多肽的B’和第六Fc结构域单体组合以形成第三Fc结构域。12.如权利要求11所述的Fc构建体，其中所述第一Fc结构域单体和所述第三Fc结构域单体包含促进在所述第一Fc结构域单体与所述第三Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。13.如权利要求11或12所述的Fc构建体，其中所述第二Fc结构域单体和所述第五Fc结构域单体包含促进在所述第二Fc结构域单体与所述第五Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。14.如权利要求11-13中任一项所述的Fc构建体，其中所述第四Fc结构域单体和所述第六Fc结构域单体包含促进在所述第四Fc结构域单体与所述第六Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。15.如权利要求11-14中任一项所述的Fc构建体，其中A由Fc结构域单体组成。16.如权利要求11-15中任一项所述的Fc构建体，其中B由Fc结构域单体组成。17.如权利要求11-16中任一项所述的Fc构建体，其中A’由Fc结构域单体组成。18.如权利要求11-17中任一项所述的Fc构建体，其中B’由Fc结构域单体组成。19.如权利要求11-18中任一项所述的Fc构建体，其中所述第三多肽由Fc结构域单体组成。20.如权利要求11-19中任一项所述的Fc构建体，其中所述第四多肽由Fc结构域单体组成。21.如权利要求11-20中任一项所述的Fc构建体，进一步包含IgGCL抗体恒定结构域和IgGCH1抗体恒定结构域，其中所述IgGCL抗体恒定结构域通过接头附接至所述IgGCH1抗体恒定结构域的N-末端，并且所述IgGCH1抗体恒定结构域通过接头附接至A的N-末端。22.如权利要求21所述的Fc构建体，进一步包含第二IgGCL抗体恒定结构域和第二IgGCH1抗体恒定结构域，其中所述第二IgGCL抗体恒定结构域通过接头附接至所述第二IgGCH1抗体恒定结构域的N-末端，并且所述第二IgGCH1抗体恒定结构域通过接头附接至A’的N-末端，所述IgGCH1抗体恒定结构域通过接头附接至A或A’的N-末端。23.如权利要求11-21中任一项所述的Fc构建体，进一步包含白蛋白结合肽。24.如权利要求11-22中任一项所述的Fc构建体，其中所述第一多肽和所述第二多肽具有相同的氨基酸序列并且其中所述第三多肽和所述第四多肽具有相同的氨基酸序列。25.一种Fc构建体，包含：a).具有化学式A-L-B的第一多肽；其中i).A包含第一Fc结构域单体；ii).L是接头；并且iii).B包含白蛋白结合肽；以及b).包含第二Fc结构域单体的第二多肽；其中所述第一Fc结构域单体和所述第二Fc结构域单体组合以形成Fc结构域。26.如权利要求25所述的Fc构建体，其中所述第一Fc结构域单体和所述第二Fc结构域单体包含促进在所述第一Fc结构域单体与所述第二Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。27.如权利要求25或26所述的Fc构建体，其中A由Fc结构域单体组成。28.如权利要求25-27中任一项所述的Fc构建体，其中第二多肽由Fc结构域单体组成。29.一种Fc构建体，包含：a).具有化学式A-L1-B-L2-C的第一多肽；其中i).A包含IgGCL抗体恒定结构域；ii).L1和L2各自是接头；iii)B包含IgGCH1抗体恒定结构域；并且iv).C包含第一Fc结构域单体；以及b).具有化学式A’-L1’-B’-L2’-C’的第二多肽；其中i).A’包含IgGCL抗体恒定结构域；ii).L1’和L2’各自是接头；iii)B’包含IgGCH1抗体恒定结构域；并且iv).C’包含第二Fc结构域单体；其中所述第一Fc结构域单体和所述第二Fc结构域单体组合以形成Fc结构域。30.如权利要求29所述的Fc构建体，其中所述第一Fc结构域单体和所述第二Fc结构域单体包含促进在所述第一Fc结构域单体与所述第二Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。31.如权利要求29或30所述的Fc构建体，其中C由Fc结构域单体组成。32.如权利要求29-31中任一项所述的Fc构建体，其中C’由Fc结构域单体组成。33.如权利要求29-32中任一项所述的Fc构建体，进一步包含通过接头连接至C或C’的C-末端的白蛋白结合肽。34.一种Fc构建体，包含：a).具有化学式A-L1-B-L2-C的第一多肽；其中i).A包含IgGCL抗体恒定结构域；ii).L1和L2各自是接头；iii)B包含IgGCH1抗体恒定结构域；并且iv).C包含第一Fc结构域单体；以及b).具有化学式A’-L1’-B’-L2’-C’的第二多肽；其中i).A’包含IgGCL抗体恒定结构域；ii).L1’和L2’各自是接头；iii)B’包含IgGCH1抗体恒定结构域；并且iv).C’包含第二Fc结构域单体；c).包含第三Fc结构域单体的第三多肽；以及d).包含第四Fc结构域单体的第四多肽；其中所述第一Fc结构域单体和所述第三Fc结构域单体组合以形成第一Fc结构域；所述第二Fc结构域单体和第四第三Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域；所述第一多肽的该IgGCH1抗体恒定结构域与所述第二多肽的该IgGCL抗体恒定结构域组合；并且所述第二多肽的该IgGCH1抗体恒定结构域与所述第一多肽的该IgGCL抗体恒定结构域组合。35.一种Fc构建体，包含：a).包含第一Fc结构域单体的第一多肽；以及b).包含第二Fc结构域单体的第二多肽；其中所述第一Fc结构域单体和所述第二Fc结构域单体组合以形成Fc结构域，并且所述第一Fc结构域单体和所述第二Fc结构域单体包含促进在所述第一Fc结构域单体与所述第二Fc结构域单体之间的二聚化的互补二聚化选择性模块。36.如权利要求35所述的Fc构建体，其中所述第一多肽由Fc结构域单体组成。37.如权利要求35或36所述的Fc构建体，其中所述第二多肽由Fc结构域单体组成。38.如权利要求35-37中任一项所述的Fc构建体，进一步包含白蛋白结合肽。39.如权利要求35-38中任一项所述的Fc构建体，进一步包含IgGCL抗体恒定结构域和IgGCH1抗体恒定结构域，其中所述IgGCH1抗体恒定结构域通过接头附接至所述第一多肽或所述第二多肽的N-末端。40.一种Fc构建体，包含：a).具有化学式A-L-B的第一多肽；其中i).A包含第一Fc结构域单体；ii).L是接头；并且iii).B包含第二Fc结构域单体；b).具有化学式A’-L’-B’的第二多肽；其中i).A’包含第三Fc结构域单体；ii).L’是接头；并且iii).B’包含第四Fc结构域单体；其中所述第一Fc结构域单体和所述第二Fc结构域单体包含在它们对应的CH3结构域中的工程化腔体，并且所述第三第四Fc结构域和所述第四Fc结构域单体包含在它们对应的CH3结构域中的工程化突出物，其中所述工程化腔体和所述工程化突出物被定位来形成突出物-进入-腔体对，其中所述第一Fc结构域单体和所述第三Fc结构域单体组合以形成第一Fc结构域，并且所述第二Fc结构域单体和所述第四Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域。41.如权利要求40所述的Fc构建体，其中所述A、B、A’、或B’各自均由Fc结构域单体组成。42.如权利要求40或41所述的Fc构建体，进一步包含通过接头连接至B或B’的C-末端的白蛋白结合肽。43.如权利要求40-42中任一项所述的Fc构建体，进一步包含IgGCL抗体恒定结构域和IgGCH1抗体恒定结构域，其中所述IgGCH1抗体恒定结构域通过接头附接至A或A’的N-末端。44.如权利要求2、3、12、13、14、26、30、或35中任一项所述的Fc构建体，其中所述二聚化选择性模块包含在一个所述Fc结构域单体的该CH3结构域中的工程化腔体以及在另一个所述Fc结构域单体的该CH3结构域中的工程化突出物，其中所述工程化腔体和所述工程化突出物被定位来形成Fc结构域单体的突出物-进入-腔体对。45.如权利要求44所述的Fc构建体，其中一个所述Fc结构域单体包含Y407V和Y349C，并且另一个所述Fc结构域单体包含T366W和S354C。46.如权利要求2、3、12、13、14、26、30、或35中任一项所述的Fc构建体，其中所述二聚化选择性模块包含在一个所述Fc结构域单体的该CH3结构域中的带负电荷的氨基酸以及在另一个所述Fc结构域单体的该CH3结构域中的带正电荷的氨基酸，其中所述带负电荷的氨基酸和所述带正电荷的氨基酸被定位来促进Fc结构域的形成。47.如权利要求46所述的Fc构建体，其中一个所述Fc结构域单体包含D399K，并且另一个所述Fc结构域单体包含K409D。48.权利要求1-47中任一项所述的Fc构建体，其中所述Fc构建体中的一个或多个接头是键。49.权利要求1-47中任一项所述的Fc构建体，其中所述Fc构建体中的一个或多个接头是间隔区。50.如权利要求49所述的Fc构建体，其中所述间隔区包含SEQIDNO:1-27中任一个的序列。51.如权利要求50所述的Fc构建体，其中所述序列由SEQIDNO:1、2和3中任一个组成。52.如权利要求8、22、25、33、38、以及42中任一项所述的Fc构建体，其中所述白蛋白结合肽包含SEQIDNO:28的序列。53.如权利要求52所述的Fc构建体，其中所述白蛋白结合肽由SEQIDNO:28的序列组成。54.一种Fc构建体，包含：a).具有化学式A-L1-B-L2-C的第一多肽；其中i).A包含第一Fc结构域单体；ii).L1是接头；iii).B包含第二Fc结构域单体；iv).L2是接头；v).C包含第三Fc结构域单体；以及b).具有化学式A’-L1’-B’-L2’-C’的第二多肽；其中i).A’包含第四Fc结构域单体；ii).L1’是接头；iii)B’包含第五Fc结构域单体；iv).L2’是接头；v).C’包含第六Fc结构域单体；其中所述第一Fc结构域单体和所述第二Fc结构域单体组合以形成第一Fc结构域，所述第四Fc结构域单体和所述第五Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域，并且所述第三Fc结构域单体和所述第六Fc结构域单体组合以形成第三Fc结构域。55.如权利要求54所述的Fc构建体，其中接头L1和L1’是可裂解接头。56.如权利要求1-55中任一项所述的Fc构建体，其中所述Fc结构域单体中的一个或多个包含IgG铰链结构域、IgGCH2抗体恒定结构域、以及IgGCH3抗体恒定结构域。57.如权利要求56所述的Fc构建体，其中所述Fc结构域单体各自包含IgG铰链结构域、IgGCH2抗体恒定结构域、以及IgGCH3抗体恒定结构域。58.如权利要求56或57中任一项所述的Fc构建体，其中所述IgG具有选自下组的一个亚型，该组由IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3、以及IgG4组成。59.一种制备如权利要求1-58中任一项所述的Fc构建体的方法，所述方法包括：a)提供包含编码所述多肽的多核苷酸的宿主细胞；b)在允许所述Fc构建体形成的条件下在所述宿主细胞中表达所述第一多肽、所述第二多肽和所述第三多肽；并且c)回收所述Fc构建体。60.一种表达如权利要求1-58中任一项所述的Fc构建体的宿主细胞，所述宿主细胞包含编码所述多肽的多核苷酸，其中所述多核苷酸是在所述宿主细胞中表达的。61.一种药物组合物，包含具有2-10个Fc结构域的Fc构建体的基本上同源的集合。62.如权利要求61所述的药物组合物，其中该2-10个Fc结构域中的多个是由包含互补二聚化选择性模块的两个Fc结构域单体缔合而形成的，该互补二聚化选择性模块促进在两个Fc结构域单体之间的二聚化。63.如权利要求62所述的药物组合物，其中该多个中的两个单独多肽具有相同的氨基酸序列。64.如权利要求62所述的药物组合物，其中该多个中的两个单独多肽具有不同的氨基酸序列。65.如权利要求62所述的药物组合物，其中这些互补Fc单体序列具有互补二聚化选择性模块。66.如权利要求61所述的药物组合物，其中该Fc构建体具有以下特征中的一或多个(例如，2、3、4、5或6个)：a)至少部分地由存在于不同多肽中的Fc结构域单体缔合而形成；b)不包含促进两个多肽缔合的另外的结构域；c)仅在连接形成Fc结构域的两个Fc结构域单体之间包含共价键；d)在Fc结构域之间不包含共价键；e)提供足够的结构柔性，这样使得该Fc构建体中的所有或基本上所有这些Fc结构域能够同时与细胞表面上的Fc受体相互作用；和/或f)包含通过接头连接的至少两个Fc结构域。67.一种药物组合物，包含如权利要求1-58中任一项所述的Fc构建体的基本上同源的集合。68.如权利要求61-67中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：CJ博斯克斯，JS休斯顿，JC兰星，LE凌，J米多尔，D奥尔蒂斯，L鲁蒂茨基，BC舒尔特斯，
申请(专利权)人：动量制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US