与经改造的Fc构建体相关的组合物和方法技术

本公开内容涉及经改造的IgGFc构建体及其用途。用途。用途。

【技术实现步骤摘要】
与经改造的Fc构建体相关的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求于2016年5月23日提交的在先共同未决的美国临时申请序列号62/340,322、以及于2017年1月6日提交的在先共同未决的美国临时申请序列号62/443,451的权益。上述专利申请的公开内容在此以引用的方式全文并入。

技术介绍

[0003]治疗性蛋白质，例如治疗性抗体和Fc
‑
融合蛋白，已迅速成为患有免疫疾病和炎性疾病、癌症和感染的患者的临床上重要的药物类别。

技术实现思路

[0004]本公开内容的特征在于含有生物活性Fc结构域的治疗构建体。此类构建体可以具有Fc受体的期望血清半衰期和/或结合亲和力和/或亲合力。
[0005]一般而言，本公开内容的特征在于具有2
‑
10个Fc结构域的Fc构建体，例如具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个Fc结构域的Fc构建体。在一些实施例中，Fc构建体包括2
‑
10个Fc结构域、2
‑
5个Fc结构域、2
‑
4个Fc结构域、2
‑
3个Fc结构域、3
‑
5个Fc结构域、2
‑
8个Fc结构域或2
‑
6个Fc结构域。在一些实施例中，Fc构建体包括2
‑
4个Fc结构域。在一些实施例中，Fc构建体包括5
‑
10个Fc结构域(例如，5
‑
6、5
‑
7、5
‑
8、5
‑
9或5
‑
10个Fc结构域)。
[0006]在一些实施例中，本公开内容的构建体(例如，具有2
‑
4个Fc结构域，例如2、3或4个Fc结构域的Fc构建体)和同质药物组合物(例如，含有具有2
‑
4个Fc结构域，例如2、3或4个Fc结构域的Fc构建体的那些)可用于例如减少受试者中的炎症，促进受试者中自身抗体的清除，压制受试者中的抗原呈递，阻断免疫应答，例如阻断受试者中基于免疫复合物的免疫应答的活化，并且治疗受试者中的免疫疾病和炎性疾病(例如，自身免疫疾病)。本文所述的Fc构建体可以用于治疗患有免疫疾病和炎性疾病而无免疫细胞的显著刺激的患者。在一些实施例中，本公开内容的构建体(例如，具有5
‑
10个Fc结构域，例如5、6、7、8、9或10个Fc结构域的Fc构建体)和同质药物组合物(例如，含有具有5
‑
10个Fc结构域，例如5、6、7、8、9或10个Fc结构域的Fc构建体的那些)可用于例如诱导受试者中免疫应答的免疫细胞活化，增加受试者中的靶细胞(即，癌细胞或受感染的细胞)的吞噬作用，且治疗受试者中的疾病如癌症和感染。
[0007]这些构建体的性质允许有效生成基本上同质的组合物。组合物的同质性程度影响组合物的药代动力学和体内性能。组合物中的此类同质性是期望的，以便确保组合物的安全性、功效、均匀性和可靠性。本公开内容的Fc构建体可以是基本上同质(例如，至少85％、90％、95％、98％或99％同质)的群体或组合物。
[0008]如本文进一步详细描述的，本公开内容的特征在于含有Fc构建体的基本上同质的组合物，所述Fc构建体都具有相同数目的Fc结构域，以及制备此类基本上同质的组合物的方法。
[0009]在第一个方面，本公开内容的特征在于包括以下的Fc构建体：a)具有式A
‑
L
‑
B的第
一多肽；其中i)A包括第一Fc结构域单体；ii)L是甘氨酸间隔物；且iii)B包括第二Fc结构域单体；b)具有式A'
‑
L'
‑
B'的第二多肽；其中i)A'包括第三Fc结构域单体；ii)L'是甘氨酸间隔物；且iii)B'包括第四Fc结构域单体；c)包括第五Fc结构域单体的第三多肽；以及d)包括第六Fc结构域单体的第四多肽；其中B和B'组合以形成第一Fc结构域，A和第五Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域，并且A'和第六Fc结构域单体组合以形成第三Fc结构域。
[0010]在该方面的一些实施例中，B和B'各自包括突变D399K和K409D，A和A'各自包括突变S354C、T366W和E357K，并且第五Fc结构域单体和第六Fc结构域单体各自包括突变Y349C、T366S、L368A、Y407V和K370D。
[0011]在第二个方面，本公开内容的特征在于包括以下的Fc构建体：a)具有式A
‑
L
‑
B的第一多肽；其中i)A包括第一Fc结构域单体；ii)L是甘氨酸间隔物；且iii)B包括第二Fc结构域单体；b)具有式A'
‑
L'
‑
B'的第二多肽；其中i)A'包括第三Fc结构域单体；ii)L'是甘氨酸间隔物；且iii)B'包括第四Fc结构域单体；c)包括第五Fc结构域单体的第三多肽；以及d)包括第六Fc结构域单体的第四多肽；其中A和A'组合以形成第一Fc结构域，B和第五Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域，并且B'和第六Fc结构域单体组合以形成第三Fc结构域。
[0012]在该方面的一些实施例中，A和A'各自包括突变D399K和K409D，B和B'各自包括突变S354C、T366W和E357K，并且第五Fc结构域单体和第六Fc结构域单体各自包括突变Y349C、T366S、L368A、Y407V和K370D。
[0013]在本公开内容的前两个方面的一些实施例中，L和L'各自包括至少4、8、12、14、16、18或20个甘氨酸。在一些实施例中，L和L'各自包括4
‑
30、8
‑
30或12
‑
30个甘氨酸。在一些实施例中，L和L'各自包含GGGGGGGGGGGGGGGGGGGG(SEQ ID NO:27)、由其组成或基本上由其组成。
[0014]在本公开内容的前两个方面的一些实施例中，A由Fc结构域单体组成。在一些实施例中，B由Fc结构域单体组成。在一些实施例中，A'由Fc结构域单体组成。在一些实施例中，B'由Fc结构域单体组成。在一些实施例中，第三多肽由Fc结构域单体组成。在一些实施例中，第四多肽由Fc结构域单体组成。
[0015]在一些实施例中，一个或多个Fc结构域单体包括IgG铰链结构域、IgG C
H
2抗体恒定结构域和IgG C
H
3抗体恒定结构域。在一些实施例中，每个Fc结构域单体包括IgG铰链结构域、IgG C
H
2抗体恒定结构域和IgG C
H
3抗体恒定结构域。在一些实施例中，每个Fc结构域单体是IgG1 Fc结构域单体。
[0016]在本公开内容的前两个方面的一些实施例中，第一多肽、第二多肽、第三多肽和第四多肽中的一种或多种中的N末端Asp突变为Gln。在一些实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Fc构建体，其包含：a)具有式A
‑
L
‑
B的第一多肽；其中i)A包含第一Fc结构域单体；ii)L是甘氨酸间隔物；并且iii)B包含第二Fc结构域单体；b)具有式A'
‑
L'
‑
B'的第二多肽；其中i)A'包含第三Fc结构域单体；ii)L'是甘氨酸间隔物；并且iii)B'包含第四Fc结构域单体；c)包含第五Fc结构域单体的第三多肽；和d)包含第六Fc结构域单体的第四多肽；其中所述第一多肽和第二多肽各自与以下序列具有至少95％的序列同一性：DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDKLTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:49)，所述第三多肽和第四多肽各自与以下序列具有至少95％的序列同一性：DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVDGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:48)，B和B'组合以形成第一Fc结构域，A和第五Fc结构域单体组合以形成第二Fc结构域，并且A'和第六Fc结构域单体组合以形成第三Fc结构域，B和B'各自包含突变D399K和K409D，A和A'各自包含突变S354C、T366W和E357K，并且第五Fc结构域单体和第六Fc结构域单体各自包含突变Y349C、T366S、L368A、Y407V和K370D，L和L'各自包含12
‑
30个甘氨酸，并且所述第一多肽、第二多肽、第三多肽和第四多肽各自缺乏C末端赖氨酸。2.根据权利要求1所述的Fc构建体，其中L和L'各自包含GGGGGGGGGGGGGGGGGGGG(SEQ ID NO:27)的序列。3.根据权利要求1所述的Fc构建体，其中所述第一多肽和所述第二多肽具有相同的氨基酸序列，并且其中所述第三多肽和所述第四多肽具有相同的氨基酸序列。4.根据权利要求1所述的Fc构建体，其中所述第一多肽和第二多肽各自包含以下序列DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDKLTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLS
PGKGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:49)。5.根据权利要求1所述的Fc构建体，其中所述第三多肽和第四多肽各自包含以下序列DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVDGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:48)。6.根据权利要求1所述的Fc构建体，其中所述第一多肽和第二多肽各自包含以下序列DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDKLTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:49)，并且...

【专利技术属性】
技术研发人员：CJ博斯克斯，JC兰辛，D奥尔蒂斯，L鲁蒂茨基，NJ沃什伯恩，
申请(专利权)人：动量制药公司，
类型：发明
国别省市：