一种具有生物活性和抑菌性的复合骨水泥及制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种具有生物活性和抑菌性的复合骨水泥及制备方法和应用。骨水泥成分包括固相组分和液相组分，固相组分由两种不同的无机盐，半水硫酸钙和银锶羟基磷灰石混合组成，其中半水硫酸钙占固相的质量百分含量为70～90％，银锶掺杂羟基磷灰石占固相的质量百分含量为10～30％；液相组分为浓度为0.3wt.％～1.0wt.％的分子量为6000‑10000的聚乙二醇水溶液。本发明专利技术的复合骨水泥在固化行为方面有良好的改善，同时具有生物活性和抑菌性，骨水泥浆体在固化之前为流动体，可以通过注射器注射到人体的骨缺损部位；应用于微创手术中骨损伤修复材料。因此，作为骨修复材料具有实用性和良好的应用前景。

Compound bone cement with biological activity and antibacterial property, preparation method and application thereof

The invention relates to a compound bone cement with biological activity and antibacterial property, a preparation method and application thereof. Cement composition including solid component and a liquid component, solid components made of two kinds of inorganic salt, calcium sulfate hemihydrate and silver strontium hydroxyapatite mixed composition, wherein the hemihydrate calcium sulfate content accounted for 70 to 90% solid silver, strontium doped hydroxyapatite for quality content of solid from 10 to 30%; the liquid component concentration is 0.3wt.% ~ 1.0wt.% with molecular weight of 6000 10000 polyethylene glycol aqueous solution. The composite bone cement has a good improvement in the curing behavior, also has biological activity and antibacterial properties of bone cement paste as a fluid before curing, a syringe can be injected into the bone defect of parts of the human body; used in minimally invasive surgery of bone injury repair materials. Therefore, as a bone repair material, it has practicability and good application prospect.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医用材料领域，特别涉及一种具有生物活性和抑菌性的复合骨水泥及制备方法和应用。
技术介绍
硫酸钙作为骨修复材料已有100多年的历史，其具有可注射性、可降解性、良好的骨传导性、良好的生物相容性等优点，而且其原料来源广泛、成本低廉，具有较为优良的应用前景。但单纯的硫酸钙骨水泥固化时间过短，可操作性低，而且降解速率过快，无法与新骨的生长速率相匹配，易形成“骨真空区”，使其力学性能在降解过程中过快衰减而无法提供有效支持。研究发现，CaSO4的快速溶解可能是其在体内过快降解的主要原因。此外，硫酸钙的骨诱导能力差，在植入初期不可以与植入处的骨组织形成紧密的生物化学界面联系。因此，单纯的CaSO4植入人体时没有办法满足骨水泥材料的基本要求，在应用方面遇到了很多技术问题。PEG是在生物医药领域应用较为广泛的高分子有机物，其长链上含有丰富的羟基(-OH)和羧基(-COOH)，能够与硫酸钙中的Ca2+发生螯合作用，从而阻碍Ca2+与水的接触，进而影响Ca2+的水化行为，然后就能够对硫酸钙骨水泥的固化行为实现控制。同时，向液相中添加有机高分子可以通过提高整个体系的粘稠度和稳定性来对骨水泥浆体的流变行为产生影响。并且相对于无机成分，有机高分子的降解速率较慢，具有良好的生物相容性。羟基磷灰石与人体骨骼的无机成分类似，是一种应用广泛的生物活性材料，但是在通常情况下，因为其结晶度较高，植入体内后比较稳定难降解，长期残留于体内很容易成为感染源，使植入处发生炎症反应，从而影响骨缺损部位的完全康复。同时很多研究表明，锶作为人体内的一种必需的微量元素，可以通过取代羟基磷灰石中钙的位置，使其发生晶格畸变，因而降低了其结晶性，改善其降解性。并且，锶具有促进成骨细胞分化和抑制破骨细胞吸收的双重作用，如果在掺锶羟基磷灰石中加入银，在保证骨水泥具有较好生物活性的同时还能够具有较好的抗菌性，这种骨水泥产品在临床上将会具有很好的应用前景。目前研究通常采用含10％锶的掺锶羟基磷灰石来应用于生物医疗领域。
技术实现思路
根据现有所存在的技术问题，本专利技术主要想要制备一种具有相对适宜的固化时间和力学性能、降解速率与新骨生成速度较为匹配，并且具有良好的生物活性和抑菌性的骨水泥材料。半水硫酸钙晶体的水化反应过程主要就是钙离子和硫酸根离子的溶出与再结晶和沉积的过程。当水化过程完成后，即半水硫酸钙完全转变为二水硫酸钙，骨水泥呈现固化状态不可以注射。因此，可以通过改变半水硫酸钙的水化反应中钙离子的行为来实现对硫酸钙的固化过程的控制。此外，PEG作为一种有机大分子聚合物，分子量的应用范围很宽(从几百到几万)，但是分子量较低的PEG的吸湿性较明显，为了保证其稳定性，本实验选用分子量较高的PEG。而本专利技术中复合骨水泥的固相组分为半水硫酸钙与银锶羟基磷灰石的混合物，因此适当提高羟基磷灰石中锶的含量来保证其生物活性。本专利技术的技术方案如下：一种具有生物活性和抑菌性的骨水泥；其组成成分包括固相组分和液相组分，固相组分由两种不同的无机盐，半水硫酸钙和银锶羟基磷灰石混合组成，其中半水硫酸钙占固相的质量百分含量为70～90％，银锶掺杂羟基磷灰石占固相的质量百分含量为10～30％；液相组分为浓度为0.3wt.％～1.0wt.％的分子量为6000-10000的聚乙二醇水溶液。所述银锶羟基磷灰石中的原子比为钙：锶：银＝7.9：2：0.1。本专利技术的具有生物活性和抑菌性的骨水泥中，银锶羟基磷灰石的制备方法是：(1).配置硝酸钙、硝酸锶、硝酸银以及磷酸氢二铵水溶液；(2).将步骤1)的硝酸钙、硝酸锶、硝酸银溶液依次添加在磷酸氢二铵的水溶液中，并用氨水调节pH为9.0～10.0搅拌。(3).将步骤2)得到的溶液置于反应釜中，在150℃下反应后，依次用去离子水和无水乙醇洗涤，抽滤得到白色沉淀，再经干燥研磨的到银锶羟基磷灰石粉末；(4).将固相成分和液相成分搅拌混合，得到骨水泥浆体；骨水泥浆体的固化时间在3～6分钟；固相成分和液相成分均匀混合的固液比为2.0g/ml。骨水泥浆体在固化之前为流动体，可以通过注射器注射到人体的骨缺损部位。本专利技术的骨水泥的应用于微创手术中骨损伤修复材料。纳米银具有良好的抗菌性，常被应用于生物医疗领域，对于大多数的耐药菌株，也具有良好的抗性。研究认为纳米银的主要抗菌机制是银能够产生自由基来破坏细菌的生物膜，同时所释放的银离子可以通过干扰细菌DNA的复制来达到抑菌的效果。选择银在一个适当的浓度既可以保证其抑菌性又能使其生物毒性维持在一个可以接受的范围内。本专利技术的复合骨水泥在固化行为方面有良好的改善，因此增加了手术操作的便利，提高了手术的成功率，同时具有生物活性和抑菌性，因此，作为骨修复材料具有实用性和良好的应用前景。附图说明图1复合硫酸钙骨水泥随降解时间的失重情况。如图1所示，折线图表明了液相中浓度为0、0.3wt.％、0.5wt.％、0.7wt.％和1.0wt.％的PEG的骨水泥试样在不同降解时间的失重变化情况，随液相PEG浓度的增大，复合骨水泥的降解速率减缓，有利于复合骨水泥在人体内的稳定存在。图2复合硫酸钙骨水泥在不同降解时间的抗压强度。如图2所示，柱形图表明了液相中浓度为0、0.3wt.％、0.5wt.％、0.7wt.％和1.0wt.％的PEG的骨水泥试样在不同降解时间的抗压强度的变化情况，可以看到PEG浓度的升高有效增加了试样的抗压强度，使得复合骨水泥能够在体内起到很好的支撑作用。图3复合硫酸钙骨水泥降解28天时的微观形貌。图3是液相中浓度为0、0.5wt.％、0.7wt.％和1.0wt.％的PEG试样在降解28天时的表面微观形貌，可以看到随着PEG浓度的增加，试样表面趋于颗粒化，表面积增加，增大了骨水泥与骨组织的接触面积，有利于发挥引导成骨作用。图4复合硫酸钙骨水泥抑菌环测试结果。如图4所示为复合骨水泥试样的在对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌两种细菌进行抑菌环测试的结果，两种细菌均有明显的抑菌环，证明了复合骨水泥的抑菌性。图5复合硫酸钙骨水泥细胞毒性测试结果。如图5所示为用MTT法对复合骨水泥试样进行细胞毒性的测试结果，由此可见骨水泥试样试样可以促进细胞增殖，增加细胞的生物活性。附表说明表1复合硫酸钙骨水泥的可注射时间。表1表示含不同浓度PEG的复合骨水泥的可注射时间，随PEG浓度的增加时间变长，增加了手术过程中的可操作性。表2复合硫酸钙骨水泥降解过程的pH。表2表示降解过程中试样pH的变化情况，可以看到含不同浓度的PEG的骨水泥试样在降解过程中pH稳定于7.2-7.4，而人体体液环境pH大概在7.4，由此可见复合骨水泥对人体体液环境没有明显影响。表3复合硫酸钙骨水泥降解过程中钙离子释放情况。表3表示含不同浓度PEG的骨水泥试样在降解过程中钙离子的释放情况，钙离子的释放速率随PEG浓度的升高而减缓，骨水泥试样的降解速率减缓。具体实施方式本专利技术所制备得一种具有生物活性和抑菌性的骨水泥材料，主要分为固相组分和液相组分两个组成成分。其固相组分为半水硫酸钙与银锶羟基磷灰石按质量比均匀混合的粉体。其液相组分分别是浓度为0.3wt.％、0.5wt.％、0.7wt.％、1.0wt.％的PEG水溶液下面结合实施例，对本专利技术的使用方法做进一步说明。本专利技术的保护范围包含但本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有生物活性和抑菌性的骨水泥；其组成成分包括固相组分和液相组分，固相组分由两种不同的无机盐，半水硫酸钙和银锶羟基磷灰石混合组成，其中半水硫酸钙的质量百分含量为70～90％，银锶掺杂羟基磷灰石的质量百分含量为10～30％；液相组分为浓度为0.3wt.％～1.0wt.％的分子量为6000‑10000的聚乙二醇水溶液。

【技术特征摘要】
1.一种具有生物活性和抑菌性的骨水泥；其组成成分包括固相组分和液相组分，固相组分由两种不同的无机盐，半水硫酸钙和银锶羟基磷灰石混合组成，其中半水硫酸钙的质量百分含量为70～90％，银锶掺杂羟基磷灰石的质量百分含量为10～30％；液相组分为浓度为0.3wt.％～1.0wt.％的分子量为6000-10000的聚乙二醇水溶液。2.如权利要求1所述的骨水泥，其特征是固相中的银锶羟基磷灰石组分的原子比为，钙：锶：银＝7.9：2：0.1。3.如权利要求1所述的骨水泥的制备方法，其特征是步骤如下：(1).配置硝酸钙、硝酸锶、硝酸银以及磷酸氢二铵水溶液；(2).将步...

【专利技术属性】
技术研发人员：骆伟，贾莉莉，李朝阳，杨贤金，崔振铎，朱胜利，梁砚琴，吕维加，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：天津;12