盐酸克林霉素棕榈酸酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及盐酸克林霉素棕榈酸酯的制备方法，其方法如下：缩酮克林霉素、三乙胺溶液与溶解在氯仿中的棕榈酰氯在搅拌下于５０－９０℃的水浴中反应得到棕色稠状物；所得粘稠物全部溶解于冰醋酸、水，水解后干燥，加无水氯化氢饱和低级醇溶液，减压浓缩得淡黄色蜡状固体；用氯仿溶解后剧烈搅拌下滴加乙腈，析出白色细粉疏松的固体物；减压过滤后真空干燥得到盐酸克林霉素棕榈酸酯。本发明专利技术具有生产条件简单、生产成本较低、产率较高、环保清洁，适合工业化生产的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及盐酸克林霉素(Clindamycin)棕榈酸酯的制备方法，盐酸克林霉素棕榈酸酯是用作广谱抗菌药的抗生素克林霉素的可药用的衍生物。
技术介绍
克林霉素是在林可霉素基础上经结构改造，以氯原子取代林可霉素C7位上羟基而成的林可霉素的半合成衍生物。克林霉素与林可霉素相比，在抗菌谱、药理特性，适应症及副作用方面均十分相似，然而却比后者口服吸收更好，抗菌活性增强4-8倍，其抗菌活性强，抗菌谱广，对许多革兰阳性需氧菌、厌氧菌及衣原体、支原体、恶性疟原虫、弓形虫具有抗菌活性。用于治疗葡萄球菌和链球菌感染、敏感菌株所致重症厌氧菌感染。其棕榈酸酯的盐酸盐即盐酸克林霉素棕榈酸酯用于适于口服治疗细菌感染疾病的制剂，对组织渗透力强，尤宜做小儿用药。已知其衍生物盐酸克林霉素棕榈酸酯具有相同的生物特性，由于其在水介质中的良好溶解性，它可以适当的药剂形式(注射液、冻干粉针)用于非胃肠道给药。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备盐酸克林霉素棕榈酸酯的方法，该制备方法生产条件简单、生产成本较低、产率较高、环保清洁，适合工业化生产。本专利技术的制备方法如下将溶解于氯仿中的缩酮克林霉素、三乙胺溶液与溶解在氯仿中的棕榈酰氯在搅拌下于50-90℃的水浴中反应4-8h后过滤，滤液于真空减压下浓缩，尽量将氯仿和三乙胺抽除，最后得到棕色稠状物；所得稠状物全部溶解于冰醋酸、水，加热搅拌30分钟，放置冷却；过滤后滤液于60-80℃水浴中水解6-10小时过滤后减压浓缩滤液，浓缩物以氯仿溶解后先以水洗，然后再以3％稀碱液洗至微碱性，最后再以水洗1次，加无水硫酸钠干燥；干燥后过滤，得到克林霉素棕榈酸酯，加无水氯化氢饱和低级醇溶液，减压浓缩得淡黄色腊状固体；用氯仿溶解后剧烈搅拌下滴加3-6倍氯仿量的乙腈，析出白色细粉疏松的固体物；减压过滤后真空干燥得到盐酸克林霉素棕榈酸酯。本专利技术经过棕榈酰化、水解、成盐三步反应完成。在棕榈酰化反应中缩酮克林霉素、氯仿、三乙胺的重量份数比为缩酮克林霉素∶氯仿∶三乙胺＝40∶100∶80，棕榈酸酰氯、氯仿的重量份数比棕榈酸酰氯∶氯仿＝50-100∶120；在成盐反应时，所述滴加乙腈的温度为0-15℃；棕榈酰化反应在50-80℃反应2-6h。在水解反应中棕榈酰化后棕色稠状物、冰HAC、水的重量份数比为棕榈酰化后棕色稠状物∶冰HAC∶水＝棕色稠状物全部∶400-600∶100-200；稀碱液指3％氢氧化钠，3％氢氧化钾或类似物。低级醇指的是甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇和其异构体形式。本专利技术具有生产条件简单、生产成本较低、产率较高、环保清洁，适合工业化生产的优点。附图说明图1是本专利技术的工艺流程图。图2是本专利技术最终产物的红外光谱。具体实施例方式本专利技术的制备盐酸克林霉素棕榈酸酯的方法用下列非限定性实施例来说明。盐酸克林霉素棕榈酸酯的化学合成工艺棕榈酰化反应--→水解反应--→成盐反应--→成品，本生产工艺使用的原材料有①缩酮克林霉素②三乙胺⑨稀碱液④水⑤氯仿⑥棕榈酸酰氯⑦冰醋酸⑧硫酸钠⑨乙腈⑩无水氯化氢饱和低级醇溶液；冰醋酸简称冰HAC。低级醇指的是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和其异构体形式。稀碱液指3％氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠； 1.将溶解于100g氯仿中的缩酮克林霉素40g、三乙胺溶液80g与溶解在120g氯仿中的90g棕榈酰氯在搅拌下于60℃的水浴中反应6h后过滤，滤液于真空减压下浓缩，尽量将氯仿和三乙胺抽除，最后得到棕色稠状物。缩酮克林霉素、氯仿、三乙胺的重量份数比为缩酮克林霉素∶氯仿∶三乙胺＝40∶100∶80，棕榈酸酰氯、氯仿的重量份数比棕榈酸酰氯∶氯仿＝90∶120；缩酮克林霉素分子式为C21H37CLN2O5S，分子量为454.2；2.将反应1所得棕色稠状物全部溶解于冰HAC、水，棕色稠状物∶冰HAC∶水＝棕色稠状物全部∶500ml∶120ml。加热搅拌30分钟，放置冷却。过滤后滤液加冰HAC调PH在2以下；然后于80℃水浴中水解9小时，自然冷却；过滤后减压浓缩滤液，浓缩物以氯仿溶解后先以水洗，然后再以3％氢氧化钾液洗至微碱性，最后再以水洗1次，加无水硫酸钠干燥。3.将反应2所得氯仿液过滤，得到克林霉素棕榈酸酯，加无水氯化氢饱和甲醇溶液，调PH使其在2.1-2.3，然后减压浓缩得淡黄色腊状固体；用100ml氯仿溶解后剧烈搅拌下滴加6倍氯仿体积的乙腈(0-15℃)，析出白色细粉疏松的固体物。减压过滤后真空干燥得到盐酸克林霉素棕榈酸酯43g。盐酸克林霉素棕榈酸酯分子量为699.87。本专利技术反应得到的盐酸克林霉素棕榈酸酯经红外光谱分析仪检测，与中国药典所载盐酸克林霉素棕榈酸酯标准图谱一致，证明所得到的盐酸克林霉素棕榈酸酯是正确的，其图谱见图2。权利要求1.一种，将溶解于氯仿中的缩酮克林霉素、三乙胺溶液与溶解在氯仿中的棕榈酰氯在搅拌下于50-90℃的水浴中反应4-8h后过滤，滤液于真空减压下浓缩，尽量将氯仿和三乙胺抽除，最后得到棕色稠状物；所得稠状物全部溶解于冰醋酸、水，加热搅拌30分钟，放置冷却；过滤后滤液于60-80℃水浴中水解6-10小时过滤后减压浓缩滤液，浓缩物以氯仿溶解后先以水洗，然后再以3％稀碱液洗至微碱性，最后再以水洗1次，加无水硫酸钠干燥；干燥后过滤，得到克林霉素棕榈酸酯，加无水氯化氢饱和低级醇溶液，减压浓缩得淡黄色腊状固体；用氯仿溶解后剧烈搅拌下滴加3-6倍氯仿量的乙腈，析出白色细粉疏松的固体物；减压过滤后真空干燥得到盐酸克林霉素棕榈酸酯。2.根据权利要求1所述的，其特征在于棕榈酰化反应中缩酮克林霉素、氯仿、三乙胺的重量份数比为缩酮克林霉素∶氯仿∶三乙胺＝40∶100∶80，棕榈酸酰氯、氯仿的重量份数比为棕榈酸酰氯∶氯仿＝50-100∶120。3.根据权利要求1所述的，其特征在于成盐反应时，所述滴加乙腈的温度为0-15℃。4.根据权利要求1所述的，其特征在于所述棕榈酰化反应在50-80℃反应2-6h。5.根据权利要求1所述的，其特征在于水解反应中棕榈酰化后棕色稠状物、冰HAC、水的重量份数比为棕榈酰化后棕色稠状物∶冰HAC∶水＝棕色稠状物全部∶400-600∶100-200。6.根据权利要求1所述的，其特征在于所述的稀碱液指氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠。7.根据权利要求1所述的，其特征在于所述低级醇指的是甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇和其异构体形式。全文摘要本专利技术涉及，其方法如下缩酮克林霉素、三乙胺溶液与溶解在氯仿中的棕榈酰氯在搅拌下于50－90℃的水浴中反应得到棕色稠状物；所得粘稠物全部溶解于冰醋酸、水，水解后干燥，加无水氯化氢饱和低级醇溶液，减压浓缩得淡黄色蜡状固体；用氯仿溶解后剧烈搅拌下滴加乙腈，析出白色细粉疏松的固体物；减压过滤后真空干燥得到盐酸克林霉素棕榈酸酯。本专利技术具有生产条件简单、生产成本较低、产率较高、环保清洁，适合工业化生产的优点。文档编号C07H15/16GK1733787SQ20041006042公开日2006年2月15日 申请日期2004年7月23日 优先权日2004年7月23日专利技术者张立华, 路建同, 薛刚, 张璐, 张君, 赵晴, 马丽娜, 聂欣 申请人:南阳市鹿城生化研究所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的制备方法，将溶解于氯仿中的缩酮克林霉素、三乙胺溶液与溶解在氯仿中的棕榈酰氯在搅拌下于５０－９０℃的水浴中反应４－８ｈ后过滤，滤液于真空减压下浓缩，尽量将氯仿和三乙胺抽除，最后得到棕色稠状物；所得稠状物全部溶 解于冰醋酸、水，加热搅拌３０分钟，放置冷却；过滤后滤液于６０－８０℃水浴中水解６－１０小时过滤后减压浓缩滤液，浓缩物以氯仿溶解后先以水洗，然后再以３％稀碱液洗至微碱性，最后再以水洗１次，加无水硫酸钠干燥；干燥后过滤，得到克林霉素棕榈 酸酯，加无水氯化氢饱和低级醇溶液，减压浓缩得淡黄色腊状固体；用氯仿溶解后剧烈搅拌下滴加３－６倍氯仿量的乙腈，析出白色细粉疏松的固体物；减压过滤后真空干燥得到盐酸克林霉素棕榈酸酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张立华，路建同，薛刚，张璐，张君，赵晴，马丽娜，聂欣，
申请(专利权)人：南阳市鹿城生化研究所，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]