一种应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法技术

本发明专利技术公开一种应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法。所述方法包括将难溶性药物溶液与辅料水溶液注入微通道反应器中进行混合得到悬浊液的步骤。本发明专利技术通过对工艺参数的优化，应用微通道技术制备出难溶性药物纳米分散体，平均粒径在30-80nm，PDI值为0.15-0.21，颗粒粒径小、粒径分布较窄，且瞬间完成，批次处理量不受限制，可以大规模的提高。所得分散体室温下放置两周后，平均粒径基本保持不变，显示出良好的稳定性。

Method for preparing insoluble drug nano dispersion by using micro channel technology

The invention discloses a method for preparing insoluble drug nano dispersion by using micro channel technology. The method includes insoluble drug solution and auxiliary water solution is injected into the micro channel reactor for mixing the suspension steps. Through the optimization of process parameters, application of micro channel technology preparation of insoluble drug nano dispersion, the average particle size of 30-80nm, PDI value is 0.15-0.21, small particle size, narrow particle size distribution, and the instantaneous throughput is not limited by the batch, can improve the mass. The average particle size of the dispersed particles remained unchanged at room temperature for two weeks, showing good stability.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制备领域。更具体地，涉及一种应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法。
技术介绍
据统计，目前约有70％的药物存在水溶解性差的问题，这一大类药物常常难以在口服后达到治疗预期要求的生物利用度，因此，很大程度上限制了该类药物的应用。提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药学研究的重点与热点。虽然可以通过制备成脂质体、环糊精包合物等方法提高药物的溶解度，但是，依然存在载药量低、制备工艺复杂、稳定性较差等问题。研究表明，对于难溶性药物，溶出过程是制约其生物利用度的关键因素。由Noyes-Whitneyequation：为溶解速度；kD为溶解速度常熟；A为表面积；Cs为药物饱和溶解度；Ct为药物浓度。可知，药物溶出速率和药物颗粒比表面积呈正比，而比表面积可以通过减小颗粒粒径来增大。因此，通过降低药物颗粒粒径，从而提高难溶性药物溶解速度，进而使得此类药物的生物利用度得到一定提高。特别是纳米分散体，克服了传统制剂需要先溶解药物的缺点，并且，具有载药量大、可直接口服等优点，使得其在提高药物生物利用度，增加药物稳定性和药效方面收到越来越多的关注。专利CN101322682A公布了一种以高压均质法为基础的制备纳米药物分散体的方法；专利CN101106451A报告了一种报告了一种静脉乳剂的制备方法，所得颗粒粒径分布较宽，在100-500nm之间；美国专利2006/0280786A1采用微乳法，超临界流体法制备出亚微米粒子，进而得到纳微分散体。通过上述方法，可以制备出药物纳微分散体，同时，药物的溶出速率也得到了一定的提高。但是，这些方法都存在制备工艺复杂，生产成本高等缺点，更主要的是，这些方法制备的颗粒粒径大、分布不均。另外，由于纳米药物颗粒具有极大的比表面积和较高的表面能，上述方法制备的药物颗粒容易在液相介质中发生团聚，所得到的纳米分散体稳定性较差。因此，如何用经济快捷的方法制备出分散性能优异，且性质稳定的纳米药物分散体成为十分重要的研究热点。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法。通过药物溶液与含有药用辅料的水溶液在微通道反应器中接触，将得到的纳米浆料进行喷雾干燥制得干粉，干粉遇水后即可自动形成纳米药物分散体，从而显著提高药物溶出速率和疗效。本专利技术的另一个目的在于提供一种采用微通道技术制备的难溶性药物纳米分散体。研究和分析表明，由于微通道反应器其内部的微结构使得微反应器设备具有极大的比表面积，所以其具有极好的传质能力，可以实现物料的瞬间均匀混合，因此其微观混合时间小于0.1ms，有利于晶核的快速形成。与微通道反应器相比，传统搅拌槽式反应器中，由于不能快速均匀混合，造成局部过饱和过大，严重影响成核过程，造成成核不均匀，使得制备颗粒过程中粒度分布不均及批次重现性差。现有技术中的微通道技术主要应用于换热、有机合成、分离过程领域，而目前的纳米药物制备领域主要采用的方法为机械搅拌、磁力搅拌、高速搅拌，其存在局部过饱和度过大，成核不均一，晶体生长不均匀，且粒径较大，分散后极易团聚等诸多缺点。目前还没有人将微通道技术扩展到纳米药物制备领域，因为需要考虑如何保证成核均一、晶体生长均匀、所得产品粒径较小等一系列的问题。对纳米药物分散体而言，当颗粒小于100nm时，为疏水性胶体溶液。该疏水性胶体溶液外观透明，有明显丁达尔现象，属热力学稳定体系，可保持相当长时间而不致发生沉淀。因此如果通过工艺参数的调变，克服局部过饱和度过大，成核不均一，晶体生长不均匀等一系列的问题，将微通道技术应用于制备难溶性药物纳米分散体，制备所得难溶性药物纳米分散体粒径小，粒径分布窄、稳定性好、溶出速率大、生物利用度高。又因微通道反应器设备尺寸小、操作简便、放大效应较小，具有广阔的发展前景。为达到上述第一个目的，本专利技术采用下述技术方案：一种应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法，所述方法包括将难溶性药物溶液与辅料水溶液注入微通道反应器中进行混合得到悬浊液的步骤。优选地，所述难溶性药物溶液向微通道反应器内注入速度为1-5mL/min；所述辅料水溶液向微通道反应器内注入速度为5-80mL/min。选取此优选是因为，保证两股物流可以流动起来并能够完全充满通道内；如不做此优选，则不能保证两股物料完全充满通道内。更优选地，所述难溶性药物溶液向微通道反应器内注入速度为2-4mL/min；所述辅料水溶液向微通道反应器内注入速度为30-70mL/min。如不做此优选，两股物料中由于混合不充分，造成局部浓度过大，严重影响微观混合效率。优选地，注入微通道反应器中的难溶性药物溶液与辅料水溶液的体积比为1:15-35。如果两者的混合比例不在此范围，则辅料不能够有效控制药物的小颗粒生长。优选地，注入微通道反应器中的难溶性药物溶液的浓度为15-45mg/mL；注入微通道反应器中的辅料水溶液的浓度为2-20mg/mL。该浓度范围能够确保产品中药物有效含量不会过低，并且能够保证在辅料的作用下有效地控制药物小颗粒的生长。优选地，所述难溶性药物包括但不限于水飞蓟宾、白藜芦醇或非诺贝特等。优选地，所述辅料包括表面活性剂和助表面活性剂；所述助表面活性剂与表面活性剂质量比为1:20-200；所述表面活性剂为聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、壳聚糖、甘露醇和环糊精中的一种或几种；所述助表面活性剂为硬脂酸钾、硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠和十二烷基硫酸镁中的一种或几种。做此优选主要考虑表面活性剂与药物的作用方式，如不做此优选，表面活性剂并不能阻碍药物晶体的生长，造成晶体生长不可控。优选地，所述难溶性药物溶液中的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。做此优选主要考虑药物在溶剂中的溶解度与在下述喷雾干燥过程中的影响，如不做此优选，可造成药物不能完全溶解与溶剂中，由于局部的温差，很可能造成药物在溶剂中的溶解度改变。优选地，所述应用微通道技术制备难溶性纳米药物分散体的方法，包括如下步骤：1)配置难溶性药物溶液和辅料水溶液；2)将难溶性药物溶液与辅料水溶液注入微通道反应器中进行混合，得到悬浊液；3)将悬浊液进行喷雾干燥处理，得到难溶性药物复合粉末；4)将步骤3)中所得复合粉末溶于水中即可得到纳米药物分散体。优选地，喷雾干燥处理的条件为进口温度120-160℃，出口温度60-80℃，进料速度10-40mL/min，压缩空气压力0.5-0.7Mpa。喷雾干燥过程，主要为去除有机溶剂与水，从而得到干燥的复合粉末。如不选用此优选，可造成粉末湿度过高，从而粘壁，不易收集；如若调高喷雾干燥温度、喷雾干燥气压，极易造成安全隐患，并且提高制备成本。为达到上述第二个目的，本专利技术采用下述技术方案：采用如上所述的应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法制备得到的药物纳米分散体，所述纳米分散体中药物的粒径为30-80nm，PDI值为0.15-0.21。现有微通道技术主要应用于换热过程、有机合成过程，而微通道应用于前药制备并未提及。并且本专利技术通过对工艺参数的优化，克服了现有技术(机械搅拌、磁力搅拌等)在前药制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法，其特征在于：所述方法包括将难溶性药物溶液与辅料水溶液注入微通道反应器中进行混合得到悬浊液的步骤。

【技术特征摘要】
1.一种应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法，其特征在于：所述方法包括将难溶性药物溶液与辅料水溶液注入微通道反应器中进行混合得到悬浊液的步骤。2.根据权利要求1所述的一种应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法，其特征在于：所述难溶性药物溶液向微通道反应器内注入速度为1-5mL/min；所述辅料水溶液向微通道反应器内注入速度为5-80mL/min。3.根据权利要求1所述的一种应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法，其特征在于：优选地，所述难溶性药物溶液向微通道反应器内注入速度为2-4mL/min；所述辅料水溶液向微通道反应器内注入速度为30-70mL/min。4.根据权利要求1所述的一种应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法，其特征在于：注入微通道反应器中的难溶性药物溶液与辅料水溶液的体积比为1:15-35。5.根据权利要求1所述的一种应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法，其特征在于：注入微通道反应器中的难溶性药物溶液的浓度为15-45mg/mL；注入微通道反应器中的辅料水溶液的浓度为2-20mg/mL。6.根据权利要求1所述的一种应用微通道技术制备难溶性药物纳米分散体的方法，其特征在于：所述辅料包括表面活性剂和助表面活性剂；所述助表面活性剂与表面活性剂质量比为1:20-200；所述表面活性剂为聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建峰，刘孟涛，乐园，王文龙，吴凯，张亮，王洁欣，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：北京;11