一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域。本发明专利技术涉及一种可增加难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳及其制备方法。本发明专利技术制备得到的水包油型纳米乳可以实现改善药物的水溶性，促进药物的吸收，增加药物的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药制剂领域，涉及一种增加难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳及其制备方法。
技术介绍
药物以一定的剂型应用于临床，根据患者需要选择合适的制剂，因此，药物制剂的临床前研究对药物的临床应用具有重要意义。多数药物治疗效果显著，但是由于其脂溶性强，水溶性差，导致其口服吸收差，生利用度低，一定程度上限制了药物的临床应用，如吴茱萸碱，姜黄素，环维黄杨星D，卡莫司汀等。因此需要将药物制备成一定的药物制剂，改善药物的水溶性，促进药物的口服吸收，增加药物的生物利用度，提高药物的临床适用价值。水包油型纳米乳是由水、油、表面活性剂、助表面活性剂按一定比例形成的新型药物制剂，它具有以下优点：毒性小、安全性高、制备简单，提高难溶于水药物的溶解性，提高药物的生物利用度。环糊精是低毒、安全、有效的药用辅料，可提高药物水溶性。磷脂是生物膜的主要成分，广泛用作药物载体，能使药物顺利通过细胞膜，促进药物吸收。本专利技术首次联合包合物技术、磷脂复合物技术及纳米乳技术，制备得到明显增加难溶性药物生物利用度的水包油型环糊精磷脂复合物纳米乳，这种水包油型环糊精磷脂复合物纳米乳较游离难溶性药物、采用单一技术制备的制剂(难溶性药物环糊精包合物、难溶性药物磷脂复合物、难溶性药物纳米乳)具有更高的生物利用度，它的AUC(药物浓度-时间曲线下面积)大于药物环糊精包合物、药物磷脂复合物、药物纳米乳三者的AUC简单加和，即：AUC水包油型药物环糊精磷脂复合物＞AUC药物环糊精包合物+AUC药物磷脂复合物+AUC药物纳米乳，表明同时采用环糊精包合物技术、磷脂复合物技术及纳米乳技术这3种技术制备的难溶性药物环糊精磷脂复合物的水包油型纳米乳，能够显著提高难溶性药物生物利用度，为难溶性药物提供一种更好的新型载药系统，具有重要意义。经查询专利及文献，尚未见同时采用环糊精包合物技术、磷脂复合物技术结合其它制剂技术(包括纳米乳技术)制备得到制剂以增加任何药物(包括1种药物，2种药物或2种以上的药物)的生物利用度的报道。尚未见同时采用环糊精包合技术和纳米乳技术增加任何药物生物利用度的研究报道，当然，更未见同时采用环糊精包合物合技术、磷脂复合物技术、纳米乳技术增加任何药物的生物利用度的研究报道。目前，仅有本研究团队的文献报道关于同时采用2种技术可增加难溶性药物生物利用度：文献(罗见春，等.姜黄素羟丙基-β-环糊精磷脂复合物在大鼠体内药代动力学研究.中药材.2015，38(3)：572-5)同时采用环糊精包合物技术和磷脂复合物技术可以提高难溶性药物的生物利用度，虽然分别采用环糊精包合物合技术或磷脂复合物技术或纳米乳技术可增加难溶性药物的生物利用度，但目前尚无同时采用环糊精包合物、磷脂复合物及纳米乳这3种技术制备得到的一种难溶性药物磷脂复合物水包油型纳米乳的任何报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种增加难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳及其制备方法。本专利技术制备得到的一种水包油型环糊精磷脂复合物纳米乳改善了难溶性药物的在水中的溶解度，促进了药物口服吸收，显著增加了难溶性药物的生物利用度。本专利技术提供的水包油型羟环糊精磷脂复合物纳米乳的制备工艺简单，成本较低，制备得到的环糊精磷脂复合物纳米乳的稳定性好，易于控制，易于工业化生产。本专利技术为药物制剂提供了可供选择的新型载体，具有一定的实用价值。本专利技术提供的一种增加难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳，其特征在于该制剂为含难溶性药物环糊精磷脂复合物的纳米乳：药物环糊精磷脂复合物包括以下各组分，其组分重量比为：难溶性药物 0.7-8.2份磷脂 1.2-52.6份环糊精 3.3-63.2份纳米乳包括以下各组分，其组分重量比为：本专利技术提供的一种增加难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳的制备方法如下：(1)难溶性药物环糊精磷脂复合物的制备：取处方量的药物，磷脂，环糊精，置于圆底烧瓶中，加入有机溶剂(乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种)中，于40-60℃水浴中磁力搅拌2-6h后旋转蒸发除去有机溶剂，即得难溶性药物环糊精磷脂复合物；(2)水包油型纳米乳的制备：取处方量的油相，表面活性剂，助表面活性剂与(1)中制备的难溶性药物环糊精磷脂复合物在40-60℃恒温磁力搅拌条件下充分混匀，然后在搅拌的同时加入处方量的蒸馏水得透明的液体，即得水包油型环糊精磷脂复合物纳米乳。本专利技术所述的难溶性药物为以下(1)至(9)所列药物的一种或几种的混合物：(1)抗肿瘤药物：姜黄素、吴茱萸碱、卡莫司汀、小檗碱、甲氨蝶呤、青蒿素、白藜芦醇、紫杉醇、羟喜树碱、葫芦素B、胡椒碱、顺铂、卡铂、多柔比星、甲氨蝶呤；(2)抗心血管疾病药物：环维黄杨星D、川芎嗪、灯盏花素、葛根素、黄芪苷、银杏酮酯、盐酸胺碘酮、吡罗昔康、硝苯地平、替米沙坦、普罗帕酮、奎尼丁；(3)抗炎药物：白头翁、穿心莲内酯、黄芩素、布洛芬、酮替芬、奈普生、槲皮素、木犀草素、芒果苷、吲哚美辛、塞来昔布、丙酸氯倍他索、酮替芬、齐墩果酸、水飞蓟素、水飞蓟宾；(4)抗菌药物：厚朴酚、小檗碱、丹参酮、氟苯尼考、盐酸布替萘芬、头孢克肟、环吡酮胺、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、伊曲康唑、氟哌酸、肉桂酮、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、司帕沙星、诺氟沙星、磺胺甲氧哒嗪、恩诺沙星、妥曲珠利；(5)降血脂药物：非诺贝特、考来烯胺、普罗布考、吡罗昔康；(6)抗精神病药物：伊潘立酮、利培酮、奥氮平、舒必利；(7)镇痛、镇静药物：延胡索乙素、左旋延胡索乙素；(8)抗氧化药物：维生素E；(9)免疫抑制剂：环孢素A。因本专利技术涉及药物包括环维黄杨星D、姜黄素、吴茱萸碱、卡莫司汀中的一种或几种的混合物，内容较多，故以下内容以1种药物(吴茱萸碱、环维黄杨星D)、2种药物(复方吴茱萸碱/姜黄素)为例来进行说明。以吴茱萸碱为例，用本专利技术制得的水包油型吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳，通过大鼠口服给药后的药代动力学考察，结果表明，相对于吴茱萸碱、吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复合物，水包油型吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳的药-时曲线下面积增大，最大血药浓度提高，生物利用度增大。水包油型吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳的AUC0-∞(药时曲线下面积)约为(7191.59±340.34)(μg/L*h)，分别是吴茱萸碱(945.99±48.92)(μg/L*h)、吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复合物(4085.86±17.21)(μg/L*h)、吴茱萸碱磷脂复合物纳米乳(3424.39±47.58)(μg/L*h)、吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精包合物纳米乳(3120.37±147.89)(μg/L*h)、吴茱萸碱磷脂复合物(2280.43±13.69)(μg/L*h)、吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精包合物(2166.72±25.06)(μg/L*h)、吴茱萸碱纳米乳(1752.04±148.22)(μg/L*h)的760.95％、443.89％、176.01％、210.01％、230.47％、331.91％、410.47％，另外，水包油型吴茱萸碱羟丙基-β-环糊精磷脂复合物纳米乳的AUC大于单一技术制剂(吴茱萸碱磷脂复合物纳米乳、吴茱萸碱环糊精包合物及吴茱萸碱纳米乳)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳，其特征在于，该制剂为含药物环糊精磷脂复合物的纳米乳：药物环糊精磷脂复合物包括以下各组分，其组分重量比为：难溶性药物                   0.7‑8.2份，磷脂                         1.2‑52.6份，环糊精                       3.3‑63.2份。水包油型纳米乳包括以下各组分，其组分重量比为：

【技术特征摘要】
1.一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳，其特征在于，该制剂为含药物环糊精磷脂复合物的纳米乳：药物环糊精磷脂复合物包括以下各组分，其组分重量比为：难溶性药物 0.7-8.2份，磷脂 1.2-52.6份，环糊精 3.3-63.2份。水包油型纳米乳包括以下各组分，其组分重量比为：2.根据权利要求1所述的一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳，其特征在于，所述的难溶性药物为以下(1)至(9)所列药物的一种或几种的混合物：(1)抗肿瘤药物：姜黄素、吴茱萸碱、卡莫司汀、小檗碱、甲氨蝶呤、青蒿素、白藜芦醇、紫杉醇、羟喜树碱、葫芦素B、胡椒碱、顺铂、卡铂、多柔比星、甲氨蝶呤；(2)抗心血管疾病药物：环维黄杨星D、川芎嗪、灯盏花素、葛根素、黄芪苷、银杏酮酯、盐酸胺碘酮、吡罗昔康、硝苯地平、替米沙坦、普罗帕酮、奎尼丁；(3)抗炎药物：白头翁、穿心莲内酯、黄芩素、布洛芬、酮替芬、奈普生、槲皮素、木犀草素、芒果苷、吲哚美辛、塞来昔布、丙酸氯倍他索、酮替芬、齐墩果酸、水飞蓟素、水飞蓟宾；(4)抗菌药物：厚朴酚、小檗碱、丹参酮、氟苯尼考、盐酸布替萘芬、头孢克肟、环吡酮胺、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、伊曲康唑、氟哌酸、肉桂酮、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、司帕沙星、诺氟沙星、磺胺甲氧哒嗪、恩诺沙星、妥曲珠利；(5)降血脂药物：非诺贝特、考来烯胺、普罗布考、吡罗昔康；(6)抗精神病药物：伊潘立酮、利培酮、奥氮平、舒必利；(7)镇痛、镇静药物：延胡索乙素、左旋延胡索乙素；(8)抗氧化药物：维生素E；(9)免疫抑制剂：环孢素A。3.根据权利要求1所述的一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳，其特征在于，所述的磷脂包括：大豆卵磷脂、甘油磷脂、脑磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸及1，2-二油酰基卵磷脂其中的一种或几种的混合物。4.根据权利要求1所述的一种明显提高难溶性药物生物利用度的水包油型纳米乳，其特征在于，所述的环糊精包括：(1)α-环糊精：α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张景勍，雷婷婷，赵华，蒋心惠，陈静，张雪，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50