一种含有脂质体的用于硼中子捕获疗法的肿瘤治疗剂，该脂质体具有至少一层包封用双层结构和一个由该包封双层结构所限定的内部空间；以及在此内部空间中的硼烷，其中硼烷化合物选自下述基团： （ａ）Ｘ↓［ｙ］Ｂ↓［２０］Ｈ↓［１７］Ｌ，其中Ｘ选自碱金属和四烷基铵，ｙ为１至４，Ｌ为任意的２电子给体； （ｂ）Ｘ↓［ｓ］Ｂ↓［１０］Ｈ↓［９］Ｌ，其中Ｘ选自碱金属和四烷基铵，Ｓ为１或２，Ｌ为任意的２电子给体；及 （ｃ）（ａ）和（ｂ）的混合物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术总的来说涉及治疗肿瘤的组合物和方法，尤其是涉及使用游离的和封入脂质体的硼烷衍生物来治疗肿瘤的组合物及方法。专利技术的背景中子捕获疗法在癌症治疗中是一项很有吸引力的方法，特别是对于恶性肿瘤的治疗。其一般反应涉及一热能化的中子(通常来源于带有特殊减速剂和特殊阀门的核反应堆)被一具有较大中子捕获截面的适当原子核所捕获。随后的衰变释放出可杀死附近肿瘤细胞的高能粒子(α粒子)。由于高能和细胞毒性的α粒子在组织中仅能前进大约为一个细胞直径的距离，优选的方法应通过将α粒子前体仅置于肿瘤细胞上或肿瘤细胞其中的方法来标明准备杀死的细胞类型。例如硼-10(也标示为10B)就具有这样一种适当的原子核并具有适于这一方案的良好特性。硼-10/热能化中子捕获反应如下(*指出硼原子核的一个不稳定的中间状态)为了保证这一疗法有效，在肿瘤内必须引入足够量的10B以产生所需密度的粒子。这一浓度有各种不同的估计，大约为每毫克肿瘤细胞10-50μg10B。另外，应控制正常组织和血液中的10B的浓度并最好使其低于肿瘤中的浓度以减少对健康细胞和血管的损伤。H.Hatanaka(1986)Boron-Neutron Capture Therapyfor Tumors(肿瘤的硼中子捕获疗法)；Nishimura Co.，Ltd.p.1-16。已试验过大量含有硼的化合物以考查其是否可以达到上述标准。几乎无一例外，所有的化合物均由于在肿瘤细胞内定位的硼的量不足且血液中硼的浓度过高而不能满足有效的中子捕获疗法的要求。在日本所做的Na2B12H11SH的人体临床实验显现出本方法的一些希望，但仅限于有限的脑肿瘤。Id.16-26。如果可以获得一种将高浓度的10B转移到肿瘤中的通用方法的话，中子捕获疗法的可用性将会大大提高。如果聚集于肿瘤中的10B比血液中的高，则该方法更加可行。最近，应用具有特定组成结构的脂质体将药物和其它化合物选择性地转送至肿瘤中已成为可能。参见欧洲专利申请No.87311040.7，1988年6月22日公开；Presant的美国专利No.5,019,369；及″Liposomes from Biophysics to Therapeutics″，M.J.Ostro，Ed，Marcel Dekker，Inc.，New York(1987)，所有这些均作为本文的参考文献。作为有效的中子捕获疗法的必要条件，将具有较高渗透性的化合物结合于脂质体的内部空间而不是外部，依赖于在最大浓度地结合10B时不显著改变脂质体的有益的生物分布特性的可行性。这样，可达到每克肿瘤组织至少10μg的10B(假设使用大于90％10B的浓缩物)。Na2B20H18及它的氢氧化物已经公知，参见M.F.Hawthorne，R.L.Philling，and P.M.Garrett，J.Am.Chem.Soc.87，4740(1965)。已知可使用含有硼的多聚磷酸来治疗钙化的肿瘤。参见欧洲专利申请No.82200784.5，1983年5月1日公开。用于中子捕获疗法的硼化卟啉化合物也已公知。参见Miura的美国专利No.4959，356，Gabel的美国专利No.5,116,980和Hadd的美国专利No.4,466,952。对于可将治疗浓度的10B选择性地转运至肿瘤的方法，人们期待已久但一直未能找到。对于可用于硼中子捕获疗法的10B组合物和转移载体也存在着类似的需求。专利技术目的本专利技术的目的之一是提供可用于中子捕获肿瘤治疗法组合物和方法以将有效治疗浓度的含硼化合物转运至肿瘤中。本专利技术的另一个目的是提供硼烷和封入脂质体的硼烷化合物，它们对脂质体内的硼烷化合物具有缓释的作用且不明显损坏脂质体。本专利技术的另一个目的是提供一种癌症的治疗方法，该方法使用游离的和封入脂质体的硼烷化合物并达到转运至动物和人肿瘤中至少10毫克10B每克肿瘤组织，同时降低10B在血液中的浓度。优选实施方式概述上述目的可由本专利技术实现。本专利技术的一个方面是在硼烷框架上有两个电子给体的有治疗作用的硼的衍生物被封入脂质体的内部水质空间，产生的脂质体给予肿瘤患用。本专利技术的另一个方面是，有助于中子捕获疗法的某些自由硼烷经发现具有有益的生物分布。自由态和封入脂质体的Na3B20H17NH3均优选应用于本专利技术的这些方面。本专利技术的另一个方面是，有治疗作用的碳硼烷衍生物包埋在脂质体的双层结构中然后给药。所产生的脂质体具有增强了的肿瘤选择性并可用作前面提到的硼烷衍生物和其它药物的包封载体。本专利技术的另外一个方面是开发出了新的衍生硼烷以用于硼中子捕获疗法。 附图说明图1给出了脂质体膜的组成及其结构。图2给出了带有EMT6肿瘤的BALB/c小鼠体内Na2B10H10和Na2B12H11SH的生物分布。图3为B10H9NCO2-与胞内蛋白的预计反应。图4给出了带有EMT6肿瘤的BALB/c小鼠鼠体内Na2B10H10和Na2B10H9NCO的生物分布。图5给出了由B10H102-衍生的多种可胞内结合的硼试剂。图6给出了B20H17NH33-四甲基铵盐的X射线衍射晶体结构和11B的NMR谱。图7给出了带有EMT6肿瘤的BALB/c小鼠体内脂质体Na3B20H17NH3的生物分布。图8给出了胞内氧化反应及随后胞内蛋白亲核进攻。图9给出了另一个带有EMT6肿瘤的BALB/c小鼠体内脂质体Na3B20H17NH3的生物分布。图10给出了带有EMT6肿瘤的BALB/c小鼠体内自由态Na3B20H17NH3的生物分布。图11给出了带有EMT6肿瘤的BALB/c小鼠体内对脂质体硼烷的肿瘤硼保留作用。图12所示为适于嵌入磷脂双分子层的亲脂性硼类化合物的合成。图13所示为适于嵌入磷脂双分子层的亲脂性硼类化合物的合成。图14所示为带有EMT6肿瘤的BALB/c小鼠体内脂质体K的生物分布。图15所示为带有EMT6肿瘤的BALB/c小鼠体内脂质体K的生物分布。优选实施方式的详细说明下述为本专利技术优选实施方式的说明，其中包括专利技术人最近仔细考虑过的最佳方式。“囊泡”指一种特定微团，此微团一般为球形，通常由形成双层膜结构并被称作“脂质体”的脂类物质产生。脂质体为含有部分磷脂的微观构造。制成这些脂质体的方法目前为止，在此领域已非常熟悉，任何这样的方法均可用于本专利技术之中。参见，例如Gamble的美国专利No.4,753,788，及Braken的美国专利No.4,953,171。代表性的做法是由磷脂来制备脂质体，例如由二硬酯酰卵磷脂(也称作“DSPC”)，也可包括其它物质，例如中性脂类，如胆固醇，还可包括表面调节剂，例如带正电荷或负电荷的化合物。磷脂由两条脂肪酸链组成，这两条链与甘油缩合，甘油上带有一个磷酸酯首基的附加取代。通过与特定的磷脂分子结合，制成体内稳定的脂质体。已知相转变点是烃链长度的一个函数。参见Lanford，The Hydrophobic Effect，2nd Ed.(1980)。某些磷脂分子表现出较高的相转变温度(大于37℃)，在本文所述的组合物中使用这些磷脂可制成体内稳定性较高的脂质体。DSPC微团的稳定性可通过与胆固醇的结合而提高。带有正电荷的分子，例如硬脂酸胺或甘露糖胺或胆固醇的甘露糖醇胺衍生物，或带有负电荷的分子，例如二烷基磷酸酯也可结本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：弗里德里克·M·霍索恩，黛布拉·阿琳·费克斯，肯尼恩·约翰·谢利，
申请(专利权)人：加州大学董事会，
类型：发明
国别省市：
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