下式化合物： ＊＊＊ 其中 ｍ为２－４的整数， ｎ为４－１０的整数， Ｒ为Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷基，及 Ｂ↓［１］、Ｂ↓［２］、Ｂ↓［３］或Ｂ↓［４］相互独立，为Ｈ、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＳＨ或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＳＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］， 条件是Ｂ↓［１］、Ｂ↓［２］、Ｂ↓［３］或Ｂ↓［４］中至少一个不是Ｈ。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
放射保护剂是保护细胞或机体受电离性射线照射时不发生有害细胞效应的物质。这些有害细胞效应包括对DNA的损害，如DNA链断裂，细胞功能破坏、细胞死亡、肿瘤诱发等。这种保护作用的机制至少部分可归因于放射保护剂的自由基清除性能。长期以来已认识到这些物质在对环境放射照射以及癌症放疗的保护中有潜在的实用性。在照射前或照射过程中服用这些物质将消除或减小由环境电离性射线照射所引起的有害细胞效应的严重性，所述射线是由核爆炸、放射性物质泄漏、接近放射性物质等产生的。另外，据信这些物质在癌症放疗过程中提供对正常细胞的选择性保护，而不是癌细胞。例如在放疗前或放疗过程中给癌症病人服用这些物质，它们将被正常的非癌细胞吸收，产生保护效果。但是，由于肿瘤的血管分布差，癌细胞不能吸收相同水平的放射保护剂。因此，与癌细胞相比，放射保护剂对正常细胞提供选择性保护作用，消除或减小对正常细胞的放疗有害细胞效应。而且，某些放射保护剂作为前药需要细胞的酶加工而活化，在癌细胞中不能充分进行这种酶加工。既使正常细胞和癌细胞吸收相似浓度的这些物质，它们只能在具有正常酶机制的细胞中被活化，而在癌细胞中不能。这些放射保护剂前药只在正常细胞中被活化，产生选择性保护作用，从而消除或减小放疗对正常细胞的有害细胞效应的严重程度。另外，某些放射保护剂还提供对正常细胞的选择性保护，对抗由某些DNA—反应性物质引起的有害细胞效应，这些DNA—反应性物质例如有氯氨铂、环磷酰胺、二乙基亚硝胺、苯并芘、羰铂(Carboplatin)、阿霉素、丝裂霉素C等。这些DNA—反应性物质许多是癌症治疗中有用的化疗药。放射保护剂可用于消除或减小由于接触这些DNA反应性物质而造成的正常细胞中有害效应的严重性，如用DNA—反应性化疗药治疗癌症的过程中。另外，某些放射保护剂提供对抗治疗诱导的继发性肿瘤诱发的选择性保护。放疗和化疗对各种肿瘤疾病提供有效的治疗。遗憾的是，这种治疗本身经常是致突变和/或致癌的，引起治疗诱导的继发性肿瘤诱发。例如，接受何杰金病治疗的病人似乎患治疗诱导的急性骨髓性白血病和非何杰金氏淋巴瘤的几率相当高。放射保护剂提供抗有害细胞效应的选择性保护，如对放疗或用DNA—反应性化疗药进行的化疗引起的有害细胞效应。因此，放射保护剂可用于消除或减小由放疗或化疗引起的继发性肿瘤诱发的危险。因此，放射保护剂可用于消除或减小，由电离性射线的环境照射、癌症放射治疗和用DNA—反应性化疗药物进行的癌症治疗所引起的，正常细胞中有害细胞效应的严重性。见，Weiss和Simic的Phar-mac，Ther，39，1(1988)。原型放射保护剂是由Walter Reed Army Institute of Research的抗辐射药物开发计划所开发的WR—2721，或S—2—(3—氨基丙氨基)乙基硫代磷酸，其结构式如下H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-S-PO3H2WR-2721.其它已知的放射保护剂为WR—1065，据认为是WR—2721的代谢物，其结构如下H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-SH WR-1065，和WR—151，327，其结构如下CH3NH-(CH2)3-NH-(CH2)3-SPO3H2WR-151，327.本专利技术提供式(I)的新放射保护剂和其药用加成盐 其中m为2—4的整数，n为3—10的整数，R为C2—6烷基，及B1、B2、B3和B4相互独立，为H，—CH2CH2SH或—CH2CH2SPO3H2；条件是B1、B2、B3和B4中至少一个不是H。本专利技术还提供式(II)的新放射保护剂和其药用加成盐 其中m为2—4的整数，n为3—10的整数，R为C2—6烷基，及B1、B2和B3相互独立，为H，—CH2CH2SH或—CH2CH2SPO3H2；条件是B1、B2或B3中至少一个不是H。本专利技术进一步提供一种保护哺乳动物细胞不发生由电离性射线照射或与DNA—反应性物质接触引起的有害细胞效应的方法，包括所述细胞与保护有效量的式(I)或(II)化合物接触。本专利技术还提供一种保护人的非癌细胞不发生由电离性射线照射或与DNA—反应性物质接触所引起的有害细胞效应的方法，包括给所述人服用保护有效量的式(I)或(II)的化合物。本专利技术进一步提供一种治疗需要放疗，或需要使用DNA—反应性化疗药物化疗的患者的方法，包括给所述患者服用保护有效量的式(I)或(II)的化合物。本文中所用的术语具有如下所示的意义1)“C2—C6烷基”指具有2—6个碳原子的饱和直链或支链烃基。此术语的范围包括乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、1，1—二甲基丙基、3，3—二甲基丙基、1—甲基丁基、2—甲基丁基等。2)“Ts”指下式的对甲苯磺酰基官能团 3)“Et”指下式的乙基—CH2CH34)“Pr”指下式丙基—CH2CH2CH35)“Bu”指下式的丁基—CH2CH2CH2CH36)“卤素”或“卤原子”指氯、溴或碘原子。7)“药用加成盐”意指式(I)或(II)代表的碱化合物的任何无毒的有机或无机酸加成盐。形成适当盐的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、和磷酸及酸的金属盐如正磷酸一氢化钠、和硫酸氢钾。形成适当盐的有机酸的例子包括一元、二元、和三元羧酸。这种酸的例子有乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸，苯甲酸、羟基苯甲酸，苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2—苯氧基—苯甲酸、对甲苯磺酸、和磺酸如甲磺酸和2—羟基乙磺酸。这种盐可为水合物形式或基本无水的形式。一般，这些化合物的酸加成盐可溶于水和各种亲水性有机溶剂，与它们的游离碱形式相比，盐的熔点较高。可利用本领域中熟知的方法制备式(I)的多胺衍生物。对任何具体制备途径的选择取决于多种因素。例如，反应物的一般可得性和价格，某些广义的反应对具体化合物的适用性等，所有这些因素本领域技术人员完全了解，并且都对式(I)包括的任何具体化合物的制备中的合成选择有影响。下列反应方案说明制备式(I)化合物的路线。除非另有说明，所有取代基均如前文所定义。试剂和原料是本领域普通技术人员易得的。方案II中所用起始物的制备如方案I中所述。方案I X＝氯或溴原子方案I、A步中，在如欧洲专利申请No.0349224中(于1990年3月1日公开)所述的本领域中熟知的条件下，以结构式(2)的对甲苯磺酸衍生物的形式包括伯胺(1)。例如，将伯胺(1)溶于二氯甲烷和10％氢氧化钠的混合物中，冷却至0℃。向此搅拌下的溶液中滴加过量的对甲苯磺酰氯。约1小时后，将反应混合物温热至室温，搅拌约2天，用0.5N盐酸中和，用诸如二氯甲烷的适当有机溶剂萃取。有机相用水、盐水漂洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到保护的仲胺(2)。B步中，利用适当取代的二醇(2a)对保护的仲胺(2)进行Mit-sunobu反应，生成式(3)的伯醇。例如，将保护的仲胺(2)溶于适当有机溶剂如四氢呋喃中，用一当量三苯膦处理，再用一当量适当取代的二醇(2a)处理，然后用一当量偶氮二羧酸二乙酯处理。在约25℃搅拌约4—18小时。用本领域熟知的萃取方法分离产物，如萃取到二氯甲烷中，用水、盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物按本领域熟本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：M·L·爱德华兹，R·D·斯奈德，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：
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