二烷基吡啶基硼烷的制备方法技术

本发明专利技术涉及通过格氏吡啶试剂与烷氧基二烷基硼烷或三烷基硼烷反应制备二烷基吡啶基硼烷的方法。该反应可在约０℃－约４０℃的温度下进行。格氏吡啶试剂优选通过格氏试剂（ＲＭｇＸ）和卤代吡啶在适宜的溶剂中，如四氢呋喃中反应就地制备，然后加入烷氧基二烷基硼烷或三烷基硼烷形成二烷基吡啶基硼烷。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
二烷基吡啶基硼烷是制备取代的吡啶衍生物的交叉偶合反应中的非常有用的试剂。取代的吡啶衍生物也可用于合成1999年11月11日出版的WO99/57101中提及的式1化合物，这些化合物是p38MAP激酶抑制剂的抑制剂。与p38MAP结合的化合物有效抑制骨的再吸收、炎症及基于其他免疫反应和炎症的病理学症状。本专利技术涉及一种制备二烷基吡啶基硼烷的改进方法。目前合成这些物质的方法包括在溴代吡啶上进行锂-溴交换，然后用二乙基甲氧基硼烷和三乙基硼烷捕获锂代吡啶(lithiopyridine)。下列参考文献中提及了这类方法(a)Ishikura，M.；Mano，T.；Oda，I.；Terashima，M.《杂环》(Heterocycles)1984，22，2471-2474；(b)Ishikura，M.；Ohta，T.；Tetrashima，M.Chem.Pharm.Bull.1983，31，4573-4577；(c)Morris，G.A.；Nguyen，S.T.Tetrahedron Lett.2001，42，2093-2096；(d)Labadie，S.S.；Rotstein，D.M.；Sjogren，E.B.；Talamas，F.X.，PCT国际申请99/57101，并以下列反应式说明。 反应式1在金属-卤素交换中，为防止阴离子迁移、溴消除形成吡啶炔(pyridynes)、脱质子化、卤化物迁移以及烷基锂与吡啶加成，上面的反应须在低温下进行(＜-40℃/乙醚或＜-100℃/四氢呋喃中)(参见，(a)Gilman，H.；Spatz，S.M.J.Org.Chem.1951，16，1485-1494.b)Mallet，M.；Branger，G.；Marsaia，F.；Quenguiner，G.J.Organomet.Chem.1990，382，319-332)。该类反应需要使用低温增加了工业规模下生产大量这类物质的成本和困难。因此，需要一种用于商业生产的无需使用低温的。专利技术概述本专利技术涉及一种制备二烷基吡啶基硼烷的方法，该方法包括将格氏吡啶试剂与烷氧基烷基硼烷或三烷基硼烷反应。该反应可在约0-约40℃下进行。本专利技术的一个优选方案涉及制备式2化合物的方法 其中R1和R2各自独立地选自是C1-C10烷基；R3是H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-C(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10元杂环)、-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)或-C(O)(CH2)t(5-10元杂环)，其中t是0-5的整数；所述烷基可任选地包括1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子或者O和S原子彼此不直接相连；所述芳基和杂环R1基可任选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环状基团或5-10元杂环基稠合；前述杂环部分中的1或2个碳原子可任选地被氧代(＝O)基团取代；前述R1基团的-(CH2)t-部分可任选地包括碳-碳双键或三键，其中t是2-5的整数并且其中m是0-4；且前述的R3基团除H外可任选地被1-3个R4基团取代；包括将式1化合物 其中R3如上式2中所定义并且X是卤素；与式R4BR1R2的化合物反应，其中R1和R2如上式2中所定义并且其中R4是C1-C10烷基或C1-C10烷氧基。在一个优选的方案中，R1和R2各自独立地是C1-C5烷基。在另一个优选的方案中，R1和R2各自独立地是C1-C3烷基。在一个更优选的方案中，R1和R2各自独立地是甲基或乙基。在本专利技术的一个优选方案中，R3是H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、-C(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)，其中t是0-5的整数；所述烷基可任选地包括1或2个选自O、S和-N(R6)-的杂原子部分，条件是两个O原子、两个S原子或者O和S原子彼此不直接相连；所述芳基R1基可任选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环状基团或5-10元杂环基稠合；前述R1基团的-(CH2)t-部分可任选地包括碳-碳双键或三键，其中t是2-5的整数；且前述的R3基团除H外可任选地被1-3个R4基团取代；并且其中R4是C1-C10烷基或C1-C10烷氧基。在本专利技术的一个优选方案中，X是Cl、Br或I。在一个更优选的方案中，X是Br。除非另有说明，本文采用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氯、溴和碘。除非另有说明，本文采用的术语“烷基”包括饱和的直链、环状或支链的一价烃基。应该清楚，所述烷基中的环状基团需要有至少三个碳原子。除非另有说明，本文采用的术语“链烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的一价烃基，并且如上面的烷基定义中所述，链烯基也可以是直链、环状或支链的。除非另有说明，本文采用的术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的一价烃基，并且如上面的烷基定义中所述，炔基也可以是直链、环状或支链的。除非另有说明，本文采用的术语“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”定义如上。除非另有说明，本文采用的术语“芳基”包括由芳族烃基通过除去一个氢衍生的有机基团，例如苯基或萘基。除非另有说明，本文采用的术语“4-10元杂环”包括芳族的和非芳族的包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的杂环基团，其中每个杂环基具有4-10个环系原子。非芳族的杂环基包括仅具有4个环系原子的基团，但芳族基团必须具有至少5个环系原子。4元杂环基团的实例是氮杂环丁烷基(由氮杂环丁烷得到)。5元杂环基的实例是噻唑基，10元杂环基的实例是喹啉基。非芳族杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环己基、3-氮杂双环庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。前述基团，例如由上面列出的化合物衍生的，在可能的情况下，可以是C-连接的或N-连接的。例如，由吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。本专利技术涉及制备二烷基吡啶基硼烷的方法，该方法包括将格氏吡啶试剂与烷氧基二烷基硼烷试剂或三烷基硼烷试剂反应。格氏吡啶试剂通过将烷基卤化镁或芳基卤化镁与卤代吡啶试剂反应来制备。优选就地制备格氏吡啶试剂。在本专利技术的另一个优选方案中，格氏吡啶试剂通过卤代吡啶、Mg(O)和烷基卤化物或芳基卤化物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备二烷基吡啶基硼烷的方法，包括将格氏吡啶试剂与烷氧基二烷基硼烷试剂或三烷基硼烷试剂反应。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：DHB里宾，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]