苄基哌啶化合物的制备方法技术

按照下列流程所示的方法，通过化合物（Ⅰ）与化合物（Ⅱ）反应生成化合物（Ⅲ）的简单步骤，能够方便地生产苄基哌啶化合物，它们可用作合成药物、农业化学品等的原料。在式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）中，Ｒ↑［１］是氢原子或氨基保护基团；Ｒ↑［２］是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基、或可选具有取代基的杂环基；和Ｒ↑［３］是低级烷基。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苄基哌啶化合物及其制备方法，它们可用作环状酰胺化合物等的制备中间体，后者用作获得性免疫缺陷综合征的治疗剂。
技术介绍
作为苄基哌啶化合物的合成方法，已知有(i)在Friedel-Crafts反应之后，经由羰基还原(Wolff-Kishner还原等)的方法，和(ii)经由烯烃合成反应的方法，例如Wittig反应和Horner-Emmons反应等，如下所示。(i)A.Wick等的方法(美国专利4,690,931，1987) (ii)Z-L Zhou等的文章(J.Org.Chem.，1999，vol.64，p.3763) 关于苄基哌啶化合物，特别是在合成苯环上的氨基甲酰基取代基时，经历烯烃合成反应、例如Wittg反应等的方法的有利之处在于取代的位置能够容易被控制。不过，不知道能否通过这些反应生成具有不利于反应的酸性氢的氨基甲酰基取代的苄基哌啶化合物。另外，Takayanagi等(WO98/31661)得到了被甲氧羰基取代的苄基哌啶化合物，随后转化甲氧羰基为取代的氨基甲酰基。联合采用WO98/31661所述这个实例与叠氮化反应，能够合成氨基甲酰基-取代的苄基哌啶化合物，如下式所示。 其中HOBt是羟基-1H-苯并三唑，WSC是盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺。不过，该生产方法是复杂的，开发工业上有利的简便生产方法是必要的。鉴于上述，本专利技术的目的是提供工业上有利的苄基哌啶化合物的简便生产方法，其中氨基甲酰基取代在苯环上，还为这种生产方法提供新颖的合成中间体。专利技术的公开鉴于上述方面，本专利技术人进行了集中研究，结果发现下述化合物(I)——它被具有不利于反应的酸性氢的氨基甲酰基取代——与下述哌啶酮化合物(II)之间的Horner-Emmons反应意外地具有良好的收率，在产物的分离和纯化期间的操控性得以明显提高，成功地通过简短的步骤从容易获得的4-(氯甲基)苯甲酰氯经由化合物(I)合成下述苄基哌啶化合物(VIII)，从而完成了本专利技术。本专利技术人已经发现下述化合物(IX)的新生产方法，它用于转化上述反应所得苄基哌啶化合物(VIII)为下述化合物(X)，后者可用作药物，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术涉及下列(1)至(16)。(1)由下式代表的化合物或其盐的制备方法 其中R1是氢原子或氨基保护基团，和R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，该方法包含使由下式代表的化合物或其盐 其中R3是低级烷基，R2定义同上，与由下式代表的化合物或其盐反应 其中R1定义同上。(2)由下式代表的化合物或其盐的制备方法 其中R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，和R3是低级烷基， 该方法包含使由下式代表的化合物或其盐 其中X1是卤原子，R2定义同上，与由下式代表的三烷基亚磷酸酯反应(R3O)3P(V)其中R3定义同上。(3)由下式代表的化合物或其盐的制备方法 其中R1是氢原子或氨基保护基团，和R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，该方法包含使由下式代表的化合物或其盐 其中X1是卤原子，R2定义同上，与由下式代表的三烷基亚磷酸酯反应(R3O)3P (V)其中R3是低级烷基，随后与由下式代表的化合物或其盐反应 其中R1定义同上。(4)上述(3)的方法，其中使由式(IV)代表的化合物或其盐与由式(V)代表的三烷基亚磷酸酯反应，得到由下式代表的化合物或其盐 其中R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，和R3是低级烷基。(5)由下式代表的化合物或其盐的制备方法 其中R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，该方法包含使由下式代表的化合物 其中X1是卤原子，X2是离去基团，与由下式代表的化合物或其盐反应R2NH2(VII)其中R2定义同上，得到由下式代表的化合物或其盐 其中R2和X1定义同上；使由式(IV)代表的化合物或其盐与由下式代表的三烷基亚磷酸酯反应 (R3O)3P(V)其中R3是低级烷基；随后与由下式代表的化合物或其盐反应 其中R1是氢原子或氨基保护基团，得到由下式代表的化合物或其盐 其中R1和R2定义同上；和还原并随后在必要时去保护由式(III)代表的化合物或其盐。(6)上述(5)的方法，该方法包含使由下式代表的化合物 其中X1和X2′各自是卤原子，与由下式代表的化合物或其盐反应R2NH2(VII)其中R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，得到由下式代表的化合物或其盐 其中R2和X1定义同上；使由式(IV)代表的化合物或其盐与由下式代表的三烷基亚磷酸酯反应(R3O)3P (V)其中R3是低级烷基， 得到由下式代表的化合物或其盐 其中R2和R3定义同上；使由式(I)代表的化合物或其盐与由下式代表的化合物或其盐反应 其中R1是氢原子或氨基保护基团，得到由下式代表的化合物或其盐 其中R1和R2定义同上；还原并随后在必要时去保护由式(III)代表的化合物或其盐。(7)由下式代表的化合物或其盐的制备方法 其中G1是一条键、CO或SO2，R2是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，R4是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的烷氧基、可选具有取代基的芳氧基或可选具有取代基的氨基，R5是可选具有取代基的环烃基或可选具有取代基的杂环基，该方法包含使由下式代表的化合物 其中X1是卤原子，X2是离去基团，与由下式代表的化合物或其盐反应R2NH2(VII)其中R2定义同上，得到由下式代表的化合物或其盐 其中R2和X1定义同上；使由式(IV)代表的化合物或其盐与由下式代表的三烷基亚磷酸酯反应(R3O)3P(V)其中R3是低级烷基；随后与由下式代表的化合物或其盐反应 其中R1是氢原子或氨基保护基团，得到由下式代表的化合物或其盐 其中R1和R2定义同上；还原并随后在必要时去保护由式(III)代表的化合物或其盐，得到由下式代表的化合物或其盐 其中R2定义同上；使由式(VIII′)代表的化合物或其盐与由下式代表的化合物或其盐反应 其中X3是离去基团，G1、R4和R5定义同上。(8)任意上述(2)至(7)的方法，其中使由式(IV)代表的化合物或其盐与由式(V)代表的化合物在碱金属碘化物的存在下反应。(9)上述(8)的反应，其中该碱金属碘化物是碘化钾。(10)上述(1)、(3)、(4)、(5)、(6)或(7)的方法，其中使由式(II)代表的化合物或其盐在碱的存在下反应。(11)上述(10)的反应，其中该碱是碱金属的叔丁醇化物。(12)上述(11)的反应，其中该碱是叔丁醇钾。(13)由下式代表的化合物或其盐的制备方法 其中G1是一条键、CO或SO2，X3是离去基团，R4是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的杂环基、可选具有取代基的烷氧基、可选具有取代基的芳氧基或可选具有取代基的氨基，R5是可选具有取代基的环烃基或可选具有取代基的杂环基，该方法包含使由下式代表的化合物或其本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下式代表的化合物或其盐的制备方法：＊＊＊（Ⅲ）其中Ｒ↑［１］是氢原子或氨基保护基团，和Ｒ↑［２］是氢原子、可选具有取代基的烃基、可选具有取代基的烷氧基或可选具有取代基的杂环基，该方法包含使由下式 代表的化合物或其盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［３］是低级烷基，Ｒ↑［２］定义同上，与由下式代表的化合物或其盐反应：＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↑［１］定义同上。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：三木正敬，武田光广，中本幸治，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]