新的果糖1,6-二磷酸酶的杂芳族抑制剂制造技术

新的式（Ⅰ）和（Ⅹ）的ＦＢＰ酶抑制剂用于糖尿病和其它与升高的血葡萄糖水平有关的病症的治疗。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,6－二磷酸酶的杂芳族抑制剂的制作方法
相关申请本申请为临时申请序号60/135504(1998年9月9日提交)和60/111077(1998年12月7日提交)的部分继续申请，该临时申请全文通过引用结合到本文中。本专利技术涉及为果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂的具有膦酸酯基的新的杂芳族化合物。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法和这些化合物在治疗糖尿病和其它抑制葡糖异生、控制血糖水平、减少糖原贮积或降低胰岛素水平为有益的疾病中的用途。
技术介绍
和导言提供以下对本专利技术背景的描述以帮助了解本专利技术，但并不认为是本专利技术的先有技术，或是对本专利技术先有技术的描述。所有引述的出版物通过引用，全部结合到本文中作为参考。糖尿病是当今世界上最流行的疾病之一。糖尿病患者分为两类，即I型或胰岛素依赖性糖尿病和II型或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。NIDDM占全部糖尿病的约90％，估计仅在美国就影响1200-1400万成人(人口总数的6.6％)。NIDDM以空腹高血糖和饭后血浆葡萄糖水平过度增加为临床特征。NIDDM与各种长期的并发症，包括微血管疾病(如视网膜病、肾病、神经病)和大血管(macrovascular)疾病(如冠心病)有关。对动物模型的大量研究证实了长期高血糖和并发症之间的因果关系。来自糖尿病控制和并发症实验(DCCT)和Stockholm前瞻性研究的结果首次在人类中证实了这种关系，通过严格控制胰岛索依赖性糖尿病患者的血糖显著降低了这些并发症的发生和发展而得到证明。严格控制饮食也期望有益于NIDDM患者。目前治疗NIDDM患者的疗法必须包括控制生活方式中的危险因素和药物干预两种。用于NIDDM的一线疗法通常为严格控制饮食和锻炼，因为绝大多数的NIDDM患者是超重或肥胖(67％)，减轻体重可以改善胰岛素的分泌、增加胰岛素的敏感性并导致血糖量正常。由于严重的并发症和较差的应答，在这些患者中，出现血糖正常化者不到30％。单用饮食疗法不能控制的高血糖患者随后口服降血糖药或胰岛素进行治疗。直至最近，磺酰脲类仍是可用于NIDDM的唯一的一类口服降血糖药。采用磺酰脲类治疗仅在70％的患者中产生有效的血糖降低，而在治疗10年后，其效果仅为40％。对饮食和磺酰脲类无效的患者随后采用每日胰岛素注射治疗，以便获得充分的血糖控制。虽然对NIDDM患者来说，磺酰脲类代表主要的治疗，但有4个因素限制了其总体的成功。第一，如上所述，NIDDM群体的很大一部分对磺酰脲类治疗没有足够的反应(即原始性失败)或产生抗性(即继发性失败)。这在患有晚期NIDDM的NIDDM患者中尤其是如此，因为这些病人的胰岛素分泌严重受损。第二，磺酰脲类治疗与严重的低血糖发作危险的增加相关。第三，慢性高胰岛素血症与心血管疾病增加有关，虽然这种关系被认为是有争议的且未得到证明。最后，磺酰脲类与体重增加有关，这导致外周胰岛素的敏感性恶化，由此加速该病的发展。得自英国糖尿病前瞻性研究的结果也表明，接受最大剂量磺酰脲、二甲双胍或者两者的联合治疗的患者在6年的研究期间不能维持正常的空腹血糖水平。英国前瞻性糖尿病研究16.Diabetes，441249-158(1995)。这些结果进一步说明了对替代疗法的巨大需求。因丙酮酸和其它3-碳前体产生的葡糖异生是需要11种酶的高度调节的生物合成途径。其中7种酶催化可逆的反应并且对葡糖异生和糖酵解二者来说是常见的。有4种酶，即丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶、果糖-1，6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶仅催化葡糖异生的反应。通过该途径的总通量受这些酶的特异活性和酶作用物的有效性控制，这些酶在糖酵解方向上催化相应的步骤。食物因素(葡萄糖、脂肪)和激素(胰岛素、胰高血糖素、糖皮质激素、肾上腺素)在葡糖异生和糖酵解途径上，通过基因表达和翻译后机制协调地调节酶活性。在4种对葡糖异生有特异性的酶中，果糖-1，6-二磷酸酶(此后称为“FBP酶”)是基于有效性和安全性考虑的葡糖异生抑制剂的最合适的靶子。研究表明，这个性质利用了负责确定代谢通量是否在糖酵解或葡糖异生方向上进行的FBP酶/PFK循环作为主要控制点(代谢开关(metabolic switch))。Claus等，胰岛素作用的机制，Belfrage，P编辑，第305-321页、Elsevier Science 1992；Regen等，J.Theor.Biol.，111635-658(1984)；Pilkis等，Annu.Rev，Biochem，57755-783(1988)。FBP酶受细胞内果糖-2，6-二磷酸的抑制。果糖-2，6-二磷酸结合于该酶的酶作用物位点。AMP结合于该酶上的变构部位。FBP酶的合成抑制剂已有报道。McNieI报告，果糖-2，6-二磷酸类似物通过结合于酶底物位点抑制FBP酶。J.Am，Chem.Soc.，1067851-7853(1984)；美国专利第4968790号(1984)。然而，这些化合物是相当弱的，并不能抑制肝细胞中葡萄糖的生成，推测是由于差的细胞渗透所致。Gruber报道，一些核苷类可通过抑制FBP磷酸酶而降低整个动物的血糖。这些化合物通过首先使相应的一磷酸化物经受磷酸化而发挥其活性作用。EP 0427799 B1。Gruber等(美国专利第5658889号)描述了FBP酶的AMP位点抑制剂治疗糖尿病的用途。WO 98/39344、WO/39343和WO 98/39342中描述了治疗糖尿病的FBP酶的特异性抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及含有磷酸酯基的新的杂芳族化合物，它们为有效的FBP酶抑制剂。在另一个方面，本专利技术涉及这一类型化合物的制备方法并且涉及这些化合物的体外和体内FBP酶抑制活性。本专利技术的又一个方面涉及这些FBP酶抑制剂的临床应用，即其作为对抑制葡糖异生有反应的疾病和对降低血糖水平有反应的疾病的治疗或预防方法。所述化合物也用于治疗或预防过量糖原贮积的疾病、诸如心血管疾病包括动脉粥样硬化、心肌缺血性损伤的疾病和诸如代谢紊乱象因高胰岛素血症和高血糖症恶化的高胆固醇血症和高脂血症的疾病。本专利技术也包括新的如下式I和X的化合物和使用它们的方法。式I和X化合物的前药也包括在本专利技术范围内。 式I 式X由于这些化合物可具有不对称中心，本专利技术不仅涉及这些化合物的外消旋混合物，而且还涉及单个的立体异构体。本专利技术也包括式I和X化合物的药学上可接受的盐和/或有用的盐，包括酸加成盐。本专利技术还包括式I和X化合物的前药。定义根据本专利技术，除非另外指明，如在此所用的下列术语用以下的意义定义。如在此所用的式I和X中X和X2基团命名原则描述连接于磷酸酯的基团，并用连接于杂芳族环的基团封端。例如，当X为烷基氨基时，则下列结构是意欲包括的(杂芳族环)-NR-alk-P(O)(OR1)2类似地，杂芳族环的基团A、B、C、D、E、A”、B”、C”、D”、E”、A2、L2、E2和J2和其它取代基被描述为以连接于杂芳族环的基团封端的术语。一般来说，取代基用连接点的基团封端的术语命名。术语“芳基”指具有5-14个环原子且至少一个环具有共轭pi电子系统的芳族基团，包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基，所有这些基团均可被任选取代。合适的芳基包括苯基和呋喃-2，5-二基。碳环芳基为其中芳族环上的环原子是碳原本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物的药学上可接受的前药：Ｒ↑［５］－Ｘ－＊－ＹＲ↑［１］（Ⅰ）其中Ｒ↑［５］选自：吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、１，２，４－噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、１，２，３－噁二唑基、１，２，４－噁二唑基、 １，２，５－噁二唑基、１，３，４－噁二唑基、１，２，４－噻二唑基、１，３，４－噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、１，３，５－三嗪基、１，２，４－三嗪基和１，３－硒唑基，所有这些基团均具有至少一个取代基；其中，Ｒ↑［５］中所述 取代基选自：－Ｈ、－ＮＲ↑［４］↓［２］、－ＣＯＮＲ↑［４］↓［２］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３］、卤代、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［３］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［３］、烷基、链烯基、链炔基、全卤烷基、卤代烷基、芳基、－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［４］↓［２］、－ＣＨ↓［２］ＣＮ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｓ）ＮＨ↓［２］、－ＯＲ↑［３］、－ＳＲ↑［３］、－Ｎ↓［３］、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ↑［４］↓［２］、－ＮＨＡｃ、脂环基、芳烷基、烷氧基烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１１］、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ↑［３］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［９］↓［２］、－ＮＯ↓［２］和不存在，除了－Ｈ、－ＣＮ、全卤烷基、－ＮＯ↓［２］和卤代外，所有的上述基团可任选取代；Ｘ为任选取代的连接基团，选自：－烷基（羟基）－、－烷基－、－链炔基－、－芳基－、－ 杂芳基－、－羰基烷基－、－１，１－二卤代烷基－、－烷氧基烷基－、－烷氧基－、－烷硫基烷基－、－烷硫基－、－烷基氨基羰基－、－烷基羰基氨基－、－脂环基－、－芳烷基－、－烷基芳基－、－烷氧基羰基－、－羰基氧基烷基－、－烷氧基羰基氨基－和－烷基氨基羰基氨基，所有基团任选取代；Ｙ独立选自－Ｏ－和－ＮＲ↑［６］－；当Ｙ为－Ｏ－时，则连接于－Ｏ－的Ｒ↑［１］独立选自－Ｈ、烷基、任选取代的芳基、任选取代的其中环部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂环基、任选取代的－烷基芳基、－Ｃ（ Ｒ↑［２］）↓［２］ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［２］↓［２］、－ＮＲ↑［２］－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［３］、－Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［３］、－Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３］、－Ｃ（Ｒ↑［２］）↓［２］ＯＣ（Ｏ）ＳＲ↑［３］、－烷基－Ｓ－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３］、－烷基－Ｓ－Ｓ－烷基羟基和烷基－Ｓ－Ｓ－Ｓ－烷基羟基，当Ｙ为－ＮＲ↑［６］－时，则连接于－...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：Q党，SR卡斯布哈特拉，KR雷戴，MD埃里安，MR雷戴，A阿加瓦尔，
申请(专利权)人：症变治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]