2'氧代-VORUSCHARIN及其衍生物制造技术

技术编号:1522395 阅读:154 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
一种式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐,式Ⅰ***其中,R↑[1]选自以下基团:氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氧基羰基、烷硫基羰基、烷酰基、环烷基烷基、环烷基羰基、环烷基烷酰基、环烷硫基羰基、环烷 基烷氧基羰基、环烷基烷氧基硫羰基、环烷硫基烷基、烷基羰氧基烷基、芳基羰氧基烷基、环烷基羰氧基烷基、甲硅烷氧基烷基、芳烷基、芳基烯基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳硫基羰基、芳烷氧基羰基、芳基烷硫基羰基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、卤代烷基、羟烷基、芳烷酰基、芳酰基、芳氧基羰基烷基、芳氧基烷酰基、羧基、甲酰基、烯基羰基、炔基羰基、Het↑[1]、Het↑[1]烷基、Het↑[1]氧烷基、Het↑[1]芳基、Het↑[1]芳烷基、Het↑[1]环烷基、Het↑[1]羰基、Het↑[1]烷氧基羰基、Het↑[1]烷硫基羰基、Het↑[1]氧羰基、Het↑[1]硫羰基、Het↑[1]烷酰基、Het↑[1]芳烷酰基、Het↑[1]芳氧基烷基、Het↑[1]烷氧基烷基、Het↑[1]芳硫基烷基、Het↑[1]芳氧基羰基、Het↑[1]芳烷氧基羰基、Het↑[1]芳酰基、Het↑[1]氧烷基羰基、Het↑[1]烷氧基烷基羰基、Het↑[1]芳氧基烷基羰基、Het↑[1]羰氧基烷基、Het↑[1]烷基羰氧基烷基、Het↑[1]芳烷基羰氧基烷基、Het↑[2]烷基、Het↑[2]氧烷基、Het↑[2]烷氧基烷基、Het↑[2]芳烷基、Het↑[2]羰基、Het↑[2]氧羰基、Het↑[2]硫羰基、Het↑[2]烷酰基、Het↑[2]烷硫基羰基、Het↑[2]烷氧基羰基、Het↑[2]芳烷酰基、Het↑[2]芳烷氧基羰基、Het↑[2]芳氧基羰基、Het↑[2]芳酰基、Het↑[2]芳氧基烷基、Het↑[2]芳硫基烷基、Het↑[2]氧烷基羰基、Het↑[2]烷氧基烷基羰基、Het↑[2]芳氧基烷基羰基、Het↑[2]羰氧基烷基、Het↑[2]烷基羰氧基烷基、Het↑[2]芳烷基羰氧基烷基、氰基、氨基羰基、氨基烷酰基、氨基烷基、CR↑[6]=NR↑[7]或CR↑[6]=N(OR↑[7]),其中,R↑[6]和R↑[7]独立选自以下基团:氢、羟基、烷基、芳基、Het↑[1]、Het↑[1]烷基、Het↑[1]芳基、烯基、炔基、氨基烷基、氨基芳基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷硫基羰基氨基和芳硫基羰基氨基;其中,R↑[2]和R↑[3]独立选自以下基团:羟基、烷氧基、烷基甲硅烷氧基、芳基甲硅烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷 氧基、环烷基烷氧基、芳烷氧基、芳氧基烷氧基、甲硅烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、环烷基羰氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、芳烷酰氧基、芳酰氧基、芳氧基羰基烷氧基、甲酰氧基、Het↑[1]烷氧基、Het↑[1]氧基、Het↑[1]氧烷氧基、Het↑[1]芳氧基、Het↑[1]芳烷氧基、Het↑[1]环烷氧基、Het↑[1]羰氧基、Het↑[1]氧羰氧基、Het↑[1]烷酰氧基、Het↑[1]芳烷酰氧基、Het↑[1]芳氧基烷氧基、Het↑[1]芳酰基、Het↑[2]氧基、Het↑[2]烷氧基、Het↑[2]氧烷氧基、Het↑[2]芳烷氧基、Het↑[2]环烷氧基、Het↑[2]烷酰氧基、Het↑[2]芳烷酰氧基、Het↑[2]羰氧基、Het↑[2]芳氧基、Het↑[2]芳氧基烷氧基,其中,R↑[1]、R↑[2 ]和R↑[3]任选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代:烷基、芳烷基、芳基、Het↑[1]、Het↑[2]、环烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单(烷基)氨羰基或二(烷基)氨羰基、氨基磺酰基、烷基S(=O)↓[t]、羟基、氰基、卤素或任选被单取代或二取代的氨基,其中,所述取代基独立选自以下基团:烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氨基、芳硫基、芳氧基烷基、芳氨基烷基、芳烷氧基、烷硫基、烷氧基、芳氧基烷氧基、芳氨基烷氧基、芳烷基氨基、芳氧基烷基氨基、芳氨基烷基氨基、芳硫基烷氧基、芳硫基烷基氨基、芳烷硫基、芳氧基烷硫基、芳氨基烷硫基、芳硫基烷硫基、烷基氨基、环烷基、环烷基烷基、Het↑[1]、Het↑[2]、Het↑[1]烷基、Het↑[2]烷基、Het↑[1]氨基、Het↑[2]氨基、Het↑[1]烷基氨基、Het↑[2]烷基氨基、Het↑[1]硫基、Het↑[2]硫基、Het↑[1]烷硫基、Het↑[2]烷硫基、Het↑[1]氧基和Het↑[2]氧基、OR↑[8]、SR↑[6]、SO↓[2]NR↑[8]R↑[9]、SO↓[2]N(OH)R↑[5]、CN、CR↑[8]=NR↑[9]、S(O)R↑[8]、SO↓[2]R↑[8]、CR↑[8]=N(OR↑[9])、N↓[3]、NO↓[2]、NR↑[8]R↑[9]、N(OH)R↑[8]、C(O)R↑[8]、C(S)R↑[8]、CO↓[2]R↑[8]、C(O)SR↑[8]、C(O)NR↑[8]R↑[9]、C(S)NR↑[8]R↑[9]、C(O)N(OH)R↑[9]、C(S)N(OH)R↑[8]、NR↑[8]C(O)R↑[9]、NR↑[8]C(S)R↑[9]、N(OH)C(O)R↑[9]、N(OH)C(S)R↑[8]、NR$CO↓[2]R↑[9]、NR↑[8]C(O)NR↑[9]R↑[10]和NR↑[8]C(S)NR↑[9]R↑[10]、N(OH)CO↓[2]R↑[8]、NR↑[8]C(O)SR↑[9]、N(OH)C(O)NR↑[8]R↑[9]、N(OH)C(S)NR↑[8]R↑[9]、NR↑[8]C(O)N(OH)R↑[9]、NR↑[8]C(S)N(OH)R↑[9]、NR↑[8]SO↓[2]R↑[9]、NHSO↓[2]NR↑[8]R↑[9]、NR↑[8]SO↓[2]NHR↑[9]、P(O)(OR↑[8])(OR↑[9]),其中,t是1和2的整数,R↑[8]、R↑[9]和R↑[10]各自独立选自以下基团:氢、羟基、烷基、芳基、Het↑[1]、Het↑[1]烷基、Het↑[1]芳基 、烯基、炔基、氨基烷基、氨基芳基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷硫基羰基氨基和芳硫基羰基氨基;其中,R↑[4]选自以下基团:氢、氧代、在式Ⅰ的含氮杂环上的N原子和C原子之间用双键替代、羟基、烷基、烯基、炔基、链烷二基、烷氧基、烷硫基 、烷基氨基、烷氧基烷基、芳基羰基烷基、烷基羰基烷基、烷酰基、环烷基羰基烷基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、环烷基氨基、环烷基烷基、环烷基烷酰基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、芳氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烷基氨基、羟烷基、芳烷酰基、芳氧基羰基烷基、芳氧基烷酰基、Het↑[1]、Het↑[1]烷基、Het↑[1]氧基、Het↑[1]氧烷基、Het↑[1]芳基、Het↑[1]芳烷基、Het↑[1]环烷基、Het↑[1]芳氧基烷基、Het↑[1]芳酰基、Het↑[2]、Het↑[2]氧基、Het↑[2]烷基、Het↑[2]氧烷基、Het↑[2]芳烷基、Het↑[2]环烷基、Het↑[2]芳基、Het↑[2]烷酰基、Het↑[2]芳烷酰基、Het↑[2]芳酰基、Het↑[2]芳氧基烷基、氨基羰基、氨基烷酰基、氨基烷基、任选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代:烷基、芳烷基、芳基、Het↑[1]、Het↑[2]、环烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单(烷基)氨羰基或二(烷基)氨羰基、氨基磺酰基、烷基S(=O)↓[t]、羟基、氰基、卤素或任选被单取代或二取代的氨基,其中,所述取代基独立选自以下基团:烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氨基、芳硫基、芳氧基烷基、芳氨基烷基、芳烷氧基、烷硫基、烷氧基、芳氧基烷氧基、芳氨基烷氧基、芳烷基氨基、芳氧基烷基氨基、芳氨基烷基氨基、芳硫基烷氧基、芳硫基烷基氨基、芳烷硫基、芳氧基烷硫基、芳氨基烷硫基、芳硫基烷硫基、烷基氨基、环烷基、环烷基烷基、Het↑[1]、Het↑[2]、Het↑[1]烷基、Het↑[2]烷基、Het↑[1]氨基、Het↑[2]氨基、Het↑[1]烷基氨基、Het↑[2]烷基氨基、Het↑[1]硫基、Het↑[2]硫基、Het↑[1]烷硫基、Het↑[2]烷硫基、Het↑[1]氧基和Het↑[2]氧基、OR↑[11]、SR↑[11]、SO↓[2]NR↑[11]R↑[12]、SO↓[2]N(OH)R↑[11]、CN、CR↑[11]=NR↑[12]、S(O)R↑[11]、SO↓[2]R↑[11]、CR↑[11]=N(OR↑[12])、N↓[3]、NO↓[2]、NR↑[11]R↑[12]、N(OH)R↑[11]、C(O)R↑[11]、C(S)R↑[11]、CO↓[2]R↑[11]、C(O)SR↑[11]、C(O)NR↑[11]R↑[12]、C(S)NR↑[11]R↑[12]、C(O)N(OH)R、C(S)N(OH)R↑[11]、NR↑[11]C(O)R↑[12]、NR↑[11]C(S)R↑[12]、N(OH)C(O)R↑[12]、N(OH)C(S)R↑[11]、NR↑[11]CO↓[2]R↑[12]、NR↑[11]C(O)NR↑[12]R↑[13]和NR↑[11]C(S)NR↑[12]R↑[13]、N(OH)CO↓[2]R↑[11]、NR↑[11]C(O)SR↑[12]、N(OH)C(O)NR↑[11]R↑[12]、N(OH)C(S)NR↑[11]R↑[12]、NR↑[11]C(O)N(OH)R↑[12]、NR↑[11]C(S)N(OH)R(*该技术在2023年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明2″氧代-VORUSCHARIN及其衍生物 专利
本专利技术涉及新的化合物2″氧代-voruscharin及其衍生物。此外,本专利技术涉及含有这种新的2″氧代-voruscharin或其衍生物的药物组合物。本专利技术还涉及2″氧代-voruscharin及其衍生物作为治疗癌症的药物以及在制备用于治疗癌症的药物中的应用。本专利技术还涉及治疗癌症的方法。
技术介绍
已知萝摩科(Asclepiadaceae)植物的毒性很大。萝摩科一种著名的代表性植物是白花牛角瓜(Calotropis procera)。白花牛角瓜植物的提取物通常被用作堕胎药,用于杀婴、治疗风湿痛和造成腹泻。这种植物是有毒的,但可以小剂量用于人体以治疗各种小的疾病,并且,人们还在继续研究这种植物的抗凝特性和抗癌特性。已知白花牛角瓜植物的茎干、花和叶含有一些称为强心甾的化合物。在白花牛角瓜(C.procera)中发现的强心甾糖苷类物质包括马利筋苷(asclepin)、voruscharin、uscharin、乌斯卡定(uscharidin)、牛角瓜苷(calotropin)、异牛角瓜苷(calactin)、calotoxin、牛角瓜苷配基(calotropagenin)和乌沙苷配基(uzarigenin)。最近发现,其细胞毒活性是由这些强心甾糖苷造成的,这些糖苷可用于治疗人类的心肌能不全。 已知强心甾uscharin尤其可用于医学目的。Uscharin已被分离并确定其化学结构(结构I) 结构Iuscharin 据报道,含有uscharin或其盐的组合物可用于治疗与细胞增殖有关的医学症状。例如,美国专利No 6,342,490和WO-9852562都描述了含有uscharin或其盐的组合物,并描述了uscharin在抵抗细胞增殖,例如在癌症治疗中的应用。 一些已知的强心甾糖苷,即牛角瓜苷和乌沙苷配基,对细胞培养物是细胞毒剂,但未指出它们的体内肿瘤抑制活性。同时,还显示uscharin对肿瘤细胞具有一些体外细胞毒活性。此外,在例如美国专利No 6,342,490中还描述了uscharin具有一些体内肿瘤抑制效应。迄今为止还未报道uscharin的衍生物可用于医疗用途。 本专利技术的一个总的目的是提供新的、具有细胞毒活性的强心甾糖苷。本专利技术的另一个总的目的是提供新的可用于医疗用途的强心甾糖苷。 专利技术概述 第一个方法,本专利技术涉及一种式I的化合物或其药学上可接受的盐, 式I 其中,R1选自以下基团氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷氧基羰基、烷硫基羰基、烷酰基、环烷基烷基、环烷基羰基、环烷基烷酰基、环烷硫基羰基、环烷基烷氧基羰基、环烷基烷氧基硫羰基、环烷硫基烷基、烷基羰氧基烷基、芳基羰氧基烷基、环烷基羰氧基烷基、甲硅烷氧基烷基、芳烷基、芳基烯基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳硫基羰基、芳烷氧基羰基、芳基烷硫基羰基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、卤代烷基、羟烷基、芳烷酰基、芳酰基、芳氧基羰基烷基、芳氧基烷酰基、羧基、甲酰基、烯基羰基、炔基羰基、Het1、Het1烷基、Het1氧烷基、Het1芳基、Het1芳烷基、Het1环烷基、Het1羰基、Het1烷氧基羰基、Het1烷硫基羰基、Het1氧羰基、Het1硫羰基、Het1烷酰基、Het1芳烷酰基、Het1芳氧基烷基、Het1烷氧基烷基、Het1芳硫基烷基、Het1芳氧基羰基、Het1芳烷氧基羰基、Het1芳酰基、Het1氧烷基羰基、Het1烷氧基烷基羰基、Het1芳氧基烷基羰基、Het1羰氧基烷基、Het1烷基羰氧基烷基、Het1芳烷基羰氧基烷基、Het2烷基、Het2氧烷基、Het2烷氧基烷基、Het2芳烷基、Het2羰基、Het2氧羰基、Het2硫羰基、Het2烷酰基、Het2烷硫基羰基、Het2烷氧基羰基、Het2芳烷酰基、Het2芳烷氧基羰基、Het2芳氧基羰基、Het2芳酰基、Het2芳氧基烷基、Het2芳硫基烷基、Het2氧烷基羰基、Het2烷氧基烷基羰基、Het2芳氧基烷基羰基、Het2羰氧基烷基、Het2烷基羰氧基烷基、Het2芳烷基羰氧基烷基、氰基、氨基羰基、氨基烷酰基、氨基烷基、或,其中,R6和R7独立选自以下基团氢、羟基、烷基、芳基、Het1、Het1烷基、Het1芳基、烯基、炔基、氨基烷基、氨基芳基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷硫基羰基氨基和芳硫基羰基氨基; 其中,R2和R3独立选自以下基团羟基、烷氧基、烷基甲硅烷氧基、芳基甲硅烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、芳烷氧基、芳氧基烷氧基、甲硅烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、环烷基羰氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、芳烷酰氧基、芳酰氧基、芳氧基羰基烷氧基、甲酰氧基、Het1烷氧基、Het1氧基、Het1氧烷氧基、Het1芳氧基、Het1芳烷氧基、Het1环烷氧基、Het1羰氧基、Het1氧羰氧基、Het1烷酰氧基、Het1芳烷酰氧基、Het1芳氧基烷氧基、Het1芳酰基、Het2氧基、Het2烷氧基、Het2氧烷氧基、Het2芳烷氧基、Het2环烷氧基、Het2烷酰氧基、Het2芳烷酰氧基、Het2羰氧基、Het2芳氧基、Het2芳氧基烷氧基, 其中,R1、R2和R3任选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代烷基、芳烷基、芳基、Het1、Het2、环烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单(烷基)氨羰基或二(烷基)氨羰基、氨基磺酰基、烷基S(=O)t、羟基、氰基、卤素或任选被单取代或二取代的氨基,其中,所述取代基独立选自以下基团烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳氨基、芳硫基、芳氧基烷基、芳氨基烷基、芳烷氧基、烷硫基、烷氧基、芳氧基烷氧基、芳氨基烷氧基(arylaminoalkoxy)、芳烷基氨基、芳氧基烷基氨基、芳氨基烷基氨基、芳硫基烷氧基、芳硫基烷基氨基、芳烷硫基、芳氧基烷硫基、芳氨基烷硫基、芳硫基烷硫基、烷基氨基、环烷基、环烷基烷基、Het1、Het2、Het1烷基、Het2烷基、Het1氨基、Het2氨基、Het1烷基氨基、Het2烷基氨基、Het1硫基、Het2硫基、Het1烷硫基、Het2烷硫基、Het1氧基和Het2氧基、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和、、、、、、、、、、, 其中,t是1和2的整数,R8、R9和R10各自独立选自以下基团氢、羟基、烷基、芳基、Het1、Het1烷基、Het1芳基、烯基、炔基、氨基烷基、氨基芳基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷硫基羰基氨基和芳硫基羰基氨基; 其中,R4选自以下基团氢、氧代、在式I的含氮杂环上的原子和原子之间用双键替代、羟基、烷基、烯基、炔基、链烷二基(alkanediyl),烷氧基、烷硫基(alklylthio),烷基氨基、烷氧基烷基、芳基羰基烷基、烷基羰基烷基、烷酰基、环烷基羰基烷基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、环烷基氨基、环烷基烷基、环烷基烷酰基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、芳氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烷基氨基、羟烷基、芳烷酰基、芳氧基羰基烷基、芳氧基烷酰基、Het1、Het1烷基、Het1氧基、Het1氧烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员:E·范夸克比克J·C·布拉克曼G·西蒙P·古索O·G·纳科尔马J·德维勒F·达罗R·基斯
申请(专利权)人:优尼拜尔斯金股份有限公司
类型:发明
国别省市:

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