用于治疗癌症的萘二甲酰亚胺衍生物制造技术

使用新的通式（Ⅰ）和（Ⅱ）的取代的萘二甲酰亚胺衍生物，其药学上可接受的盐及其溶剂化物来制造药物组合物，用于治疗细胞增殖疾病如癌症。本发明专利技术还提供制造这些衍生物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的取代的萘二甲酰亚胺和1，2-二氢-3H-二苯并异喹啉-1，3-二酮衍生物，其制备方法及其用作抗肿瘤剂的药物，尤其是含上述化合物作为预防和/或治疗各种形式的癌症的有效成分的药物组合物。
技术介绍
本领域已知各种形式的取代萘二甲酰亚胺具有抗肿瘤作用或其它有用的生物活性。例如，美国专利3,935,227和3,940,398公开了具有以下通式的化合物 其中，R2和R3各自独立地选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、硝基、氰基、氨基和三氟甲基；A是1-8个碳原子的直链或支链烷撑；和Z是任选取代的哌啶基或哌嗪基；或其药学上可接受的酸加成盐，它们显示抗抑郁活性，也可用作抗炎药。美国专利4,146,720公开了具有以下通式的化合物 其中，R2是硝基，R1是2-二乙基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-(N-吡咯烷基)乙基或2-(N-哌啶子基)乙基，这些化合物是很有效的细胞生长抑制剂，杀鼠药和灭鼠药(muricide agents)。美国专利4,204,063公开了一类具有上述通式的化合物，其中，R2是烷基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、磺酸、硝基、NHCOOC2H5、乙酰氨基或乙酰氧基，R1是具有1-3个碳原子的烷撑，与含氮基团结合，例如二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、N-甲基哌嗪基、吗啉代或亚脲基(ureyl)及其衍生物，例如与药学上可接受的酸形成的盐、N-氧化物和季铵盐，它们作为抗肿瘤剂具有强的生物活性。美国专利4,499,266、4,594,346、4,614,820和4,665,071都公开了为有效抗微生物剂和抗肿瘤剂的3，6-二硝基-1，8-萘二甲酰亚胺化合物，。美国专利5,183,821公开了一种治疗白血病和实体肿瘤患者的方法，所述方法包括给予所述患者1-64毫克/公斤体重的N-(2-二甲基氨基乙基)-3-氨基-1，8-萘二甲酰亚胺(氨萘非特)，即具有上述通式的化合物，其中，R2是氨基。美国专利5,420,137公开了特定氨萘非特的盐，尤其是单盐酸盐和单甲磺酸盐。WO 04/004716公开了包含萘二甲酰亚胺作为二铵盐，如氨萘非特二甲磺酸盐或二盐酸盐。氨萘非特是异喹啉二酮衍生物，对其抗肿瘤活性进行了广泛研究。在生物活性方面，报道氨萘非特是DNA嵌入剂，可抑制拓扑异构酶II(例如，依托泊苷)，导致形成嵌入剂-稳定的-拓扑异构酶II-DNA可清除复合物。在DNA拓扑异构酶抑制作用方面，美国专利6,037,326指出氨萘非特也可用于降低毛发生长。虽然很感兴趣的是氨萘非特的活性水平并对其一直很感兴趣，该物质具有明显不足，说明一直需要具有改进的性质的试剂。首先，氨萘非特对一些患者的毒性太高具体地说，它产生显著的骨髓毒性，导致一些患者在接受5天剂量的药物后死亡。此外，表明氨萘非特在白血病小鼠模型中仅具有中等活性。而且，氨萘非特在人结肠癌、肺癌和乳腺癌移植小鼠中没有活性。因此，虽然氨萘非特显示显著的生物活性，它在鼠肿瘤模型中不具有显著的广谱活性。Ajani等在Invest NewDrugs(1988)679-83中表明，在原发性人实体瘤体外试验中，氨萘非特活性差。本领域还已知将取代的萘二甲酰亚胺与其它治疗剂联用。例如，美国专利5,057,304公开了一种抗肿瘤组合物，基本上包含有效量的抑制癌试剂如氨萘非特或或米托萘胺和有效量的可增强抑制癌试剂抗肿瘤作用的化合物。美国专利6,630,173公开了治疗患有细胞增殖疾病的宿主的方法，包括联合使用包括氨萘非特的萘二甲酰亚胺与包含顺铂的抗增殖剂来治疗所述宿主。美国专利6,423,696公开了一种组合物，其包含氨萘非特和抑制剂，抑制剂可与N-乙酰基转移酶(NAT)相互作用，以抑制NAT乙酰化氨萘非特中的芳氨基。美国专利5,554,622公开了某些不对称取代的二萘二甲酰亚胺，其激活杀伤肿瘤细胞的非特异性免疫细胞，因而可用于治疗癌症的药物组合物中。虽然可显示抗增殖剂如氨萘非特对抗某些癌症的临床活性，仍试图改进肿瘤反应速率，反应持续时间和最终的患者存活率。本领域还需要通过提供新药与常规抗肿瘤剂的适当组合，改进抗增殖治疗在人体中效能。鉴于氨萘非特和迄今可获得的类似药物的上述缺点，本专利技术寻找能显示为更有效抗癌剂的氨萘非特衍生物。具体地说，研究了具有以下特征的化合物1)肿瘤细胞细胞毒性效价增加；2)如果存在，与多药耐药肿瘤细胞的交叉耐药性最小；3)在正常心脏细胞中的细胞毒性效价较低；4)在许多恶性肿瘤，尤其是实体肿瘤、血液肿瘤和白血病中具有活性；和5)在肿瘤细胞细胞毒性剂量下，人体中骨髓毒性降低。研究结果，本专利技术人开发了以下符合上述目的的化合物，方法和组合物。专利技术概述在第一个实施方式中，本专利技术提供一类通式(I)或通式(II)表示的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物， 通式(I)中，-R1是选自下组的基团烷基氨基烷基、烯基氨基烷基、炔基氨基烷基、芳基氨基烷基、Het1氨基烷基、Het1烷基氨基烷基、Het1芳基氨基烷基、Het1羰基氨基烷基、Het1硫代羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烯基羰基-氨基烷基、炔基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、烷硫基-烷基、芳硫基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷基亚脲基烷基、烯基亚脲基-烷基、炔基亚脲基烷基、芳基亚脲基烷基、Het1亚脲基烷基、烷基羰基亚脲基-烷基、烯基羰基亚脲基烷基、炔基羰基亚脲基烷基和芳基亚脲基-烷基，其中，所述基团的一个或多个碳原子任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代氧代、烷基、芳基烷基、芳基、Het1、Het2、环烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(烷基)氨基-羰基、氨基磺酰基、烷基-S(＝O)t、羟基、氰基、卤素、氨基、单或双取代的氨基，其中氨基取代基独立地选自烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、芳基烷氧基、烷硫基、烷氧基、芳氧基烷氧基、芳基氨基烷氧基、芳基烷基氨基、芳氧基烷基氨基、芳基氨基烷基氨基、芳硫基烷氧基、芳硫基烷基氨基、芳烷硫基、芳氧基烷硫基、芳基氨基烷硫基、芳硫基烷硫基、烷基氨基、环烷基、环烷基烷基、Het1、Het2、Het1烷基、Het2烷基、Het1氨基、Het2氨基、Het1烷基氨基、Het2烷基氨基、Het1硫基、Het2硫基、Het1烷硫基、Het2烷硫基、Het1氧基、Het2氧基、OR11、SR11、SO2NR11R12、SO2N(OH)11、CN、CR11＝NR12、S(O)R11、SO2R11、CR11＝N(OR12)、N3、NO2、NR11R12、N(OH)R11、C(O)R11、C(S)R11、CO2R11、C(O)SR11、C(O)NR11R12、C(S)NR11R12、C(O)N(OH)R12、C(S)N(OH)R11、NR11C(O)R12、NR11C(S)R12、N(OH)C(O)R12、N(OH)C(S)R11、NR11CO2R12、NR11C(O)NR12R13和NR11C(S)NR12R13、N(OH)CO2R11、NR11C(O)SR12、N(OH)C(O)NR11R12、N(OH)C(S)NR11R12、NR11C(O)N(OH)R12本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）表示的取代的萘二甲酰亚胺衍生物和／或其药学上可接受的盐和／或其溶剂化物，＊＊＊（Ⅰ）通式（Ⅰ）中，－Ｒ↓［１］是选自下组的基团：烷基氨基烷基、烯基氨基烷基、炔基氨基烷基、芳基氨基烷基、Ｈｅｔ ↑［１］氨基烷基、Ｈｅｔ↑［１］烷基氨基烷基、Ｈｅｔ↑［１］芳基氨基烷基、Ｈｅｔ↑［１］羰基氨基烷基、Ｈｅｔ↑［１］硫代羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烯基羰基－氨基烷基、炔基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、烷硫基－烷基、芳硫基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷基亚脲基烷基、烯基亚脲基－烷基、炔基亚脲基烷基、芳基亚脲基烷基、Ｈｅｔ↑［１］亚脲基烷基、烷基羰基亚脲基－烷基、烯基羰基亚脲基烷基、炔基羰基亚脲基烷基和芳基亚脲基－烷基，其中，所述基团的一个或多个碳原子任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、烷基、芳基烷基、芳基、Ｈｅｔ↑［１］、Ｈｅｔ↑［２］、环烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双（烷基）氨基－羰基、氨基磺酰基、烷基－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｔ］、羟基、氰基、卤素、氨基、单或双取代的氨基，其中氨基取代基独立地选自：烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、芳基烷氧基、烷硫基、烷氧基、芳氧基烷氧基、芳基氨基烷氧基、芳基烷基氨基、芳氧基烷基氨基、芳基氨基烷基氨基、芳硫基烷氧基、芳硫基烷基氨基、芳烷硫基、芳氧基烷硫基、芳基氨基烷硫基、芳硫基烷硫基、烷基氨基、环烷基、环烷基烷基、Ｈｅｔ↑［１］、Ｈｅｔ↑［２］、Ｈｅｔ↑［１］烷基、Ｈｅｔ↑［２］烷基、Ｈｅｔ↑［１］氨基、Ｈｅｔ↑［２］氨基、Ｈｅｔ↑［１］烷基氨基、Ｈｅｔ↑［２］烷基氨基、Ｈｅｔ↑［１］硫基、Ｈｅｔ↑［２］硫基、Ｈｅｔ↑［１］烷硫基、Ｈｅｔ↑［２］烷硫基、Ｈｅｔ↑［１］氧基、Ｈｅｔ↑［２］氧基、ＯＲ↑［１１］、ＳＲ↑［１１］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、ＳＯ↓［２］Ｎ（ＯＨ）Ｒ↑［１１］、ＣＮ、ＣＲ↑［１１］＝ＮＲ↑［１２］、Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［１１］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、ＣＲ↑［１１］＝Ｎ（ＯＲ↑［１２］）、Ｎ↓［３］、ＮＯ↓［２］、ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、Ｎ（ＯＨ）Ｒ↑［１１］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１１］、Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［１１］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１１］、Ｃ（Ｏ）ＳＲ↑［１１］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、Ｃ（Ｓ）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｏ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E范夸克比克，G西蒙，L范登霍夫，R基斯，F达罗，
申请(专利权)人：优尼拜尔斯金股份有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]