一类多芳基取代甲烷氧或硅氧基胍类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供通式（Ⅰ）所示的一类化合物，以及该类化合物的制备方法和作为神经调节肽Ｕ受体调节剂在心血管疾病、免疫系统疾病、代谢性疾病（如肥胖症）以及癌症等治疗中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类神经调节肽U受体(Neuromedin U Receptor，NMU-R)调节剂，具体指一类可作为非肽类小分子NMU受体调节剂的一类多芳基取代甲烷氧或硅氧基胍类化合物，用于预防和治疗心血管系统、免疫系统和代谢性疾病(如肥胖症)以及癌症等。
技术介绍
神经调节肽(Neuromedins)是一类具有刺激平滑肌收缩的多肽，它们分布于动物外周及中枢神经系统，并与许多生理功能相关。神经调节肽U(Neuromedin U，NMU)因其子宫收缩活性而得名，它的核心多肽(Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2)在所有哺乳类动物中保持着高度的结构保守性，提示生物进化过程中保留这段多肽序列有着某种重要的生物学意义(Minamino，N.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.130，1078-1085，1985)。实验表明，神经调节肽U可引起胃肠道和泌尿生殖系统平滑肌的收缩，控制局部血流量，调节血压与胃肠道的离子转运，参与食欲与能量代谢平衡，并与免疫系统、应激反应、癌症发展、胃酸分泌以及疼痛感受等一系列病理生理活动密切相关。 多个研究组已经分别证明视紫红质G蛋白偶联受体(GPCR)家族的两个“孤儿型”成元-FM3/GPR66和FM4/TGR-1是NMU的特异性受体(分别称为NMUR1和NMUR2)。NMUR1在人体组织中广泛存在，最高表达出现在外周器官，特别是胃肠道和泌尿生殖系统，而在中枢神经系统的表达很低。与其相反，NMUR2在中枢神经系统，特别是在下丘脑和黑质中高度表达，表明它具有介导中枢神经系统功能的生物效应(Brighton，P.等，Pharmacol.Rev.56，231-248，2004)。 发现NMU受体非肽类小分子调节剂不仅有利于深入认识NMU的生理功能而且有助于开发预防和治疗相关疾病的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类能够调节神经调节肽U受体功能，由通式I表示的多芳基取代甲烷氧或硅氧基胍类化合物及其药学上可以接受的盐； 本专利技术的另一目的在于提供了一种制备由通式I表示的化合物的方法； 本专利技术的另一目的在于提供了一种含有由通式I表示的化合物的药物组合物； 本专利技术的再一目的在于提供了由通式I表示的化合物用于制备预防和治疗心血管系统、免疫系统和代谢性疾病(如肥胖症)以及癌症等药物的用途。 本专利技术提供神经调节肽U受体功能的调节剂，增加了神经调节肽U受体配体的成员。本专利技术涉及由通式I表示的化合物，或其药物学上可接受的盐 其中A为碳原子或硅原子； Y为-(CH2)n-，其中的n为1-4的整数；或 其中的n为1～3的整数； R1、R2相同或不同，为不带有或带有取代基的芳香环，如2，3，4位带有一个或多个氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基或苄氧基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基； R3为C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C8环烷基，或者为2，3，4位带有一个或多个氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基或苄氧基的苯基、苄基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或吡啶基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基； R4、R5相同或不同，为氢、C1～C8烷基、*-(GHn)m-*(n为1或2，m为2-5的整数)；当R4为氢、甲基、二甲基、乙基时，R5为 (其中R1，R2，R3，Y的定义如前所述)或 (其中n为1-5的整数，Ar分别为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-吡啶基、1-咪唑基或2-噻吩基)。 此外优选地，该类化合物或其在药物学上可接受的盐是以药物组合物的形式，或单独，或在药物学上可接受的载体或赋形剂联合提供。本专利技术还提供了包括上述化合物的药盒，用于预防和治疗心血管系统、免疫系统和代谢性疾病(如肥胖症)以及癌症等。 另一方面，本专利技术涉及预防和治疗心血管系统、免疫系统和代谢系统以及癌症等引起或伴随的疾病或症状的方法。该方法包括对需要或愿意治疗或预防的对象，给予有效量的、选择性地激动或抑制神经调节肽U受体功能的化合物或其药物学上可接受的盐，以预防和治疗上述疾病或症状。优选地，上述心血管系统、免疫系统和代谢性疾病(如肥胖症)以及癌症等通过给予有效量的具有以下通式I的化合物或其药物学上可接受的盐来预防或治疗 其中A为碳原子或硅原子； Y为-(CH2)n-，且其中的n为1-4的整数；或 其中的n为1～3的整数； R1、R2相同或不同，为不带有或带有取代基的芳香环，如2，3，4位带有一个或多个氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基或苄氧基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基； R3为C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C8环烷基，或者为2，3，4位带有一个或多个氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基或苄氧基的苯基、苄基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或吡啶基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基； R4、R5相同或不同，为氢、C1～C8烷基、*-(CHn)m-*(n为1或2，m为2-5的整数)；当R4为氢、甲基、二甲基、乙基时，R5为 (其中R1，R2，R3，Y的定义如前所述)或 (其中n为1-5的整数，Ar为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-吡啶基、1-咪唑基或2-噻吩基)。 再一方面，本专利技术涉及联合制剂，该联合制剂包括一种具有选择性地控制神经调节肽U的作用，尤其是激动或抑制神经调节肽U受体功能的化合物，或其药物学上可接受的盐，和一种在药物学上可接受的载体或赋形剂。优选地，该联合制剂包括一种化合物或其药物学上可接受的盐和一种在药物学上可接受的载体或赋形剂。该化合物具有以下通式I 其中A为碳原子或硅原子； Y为-(CH2)n-，其中的n为1-4的整数；或 其中的n为1～3的整数； R1、R2相同或不同，为不带有或带有取代基的芳香环，如2，3，4位带有一个或多个氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基或苄氧基的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或吡咯基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基； R3为C1～C8烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、C3～C8环烷基，或者为2，3，4位带有一个或多个氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、苯基、苯氧基或苄氧基的苯基、苄基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或吡啶基等含有0～4个相同或不同杂原子的五元或六元芳基； R4、R5相同或不同，为氢、C1～C8烷基、*-(CHn)m-*(n为1或2，m为2-5的整数)；当R4为氢、甲基、二甲基、乙基时，R5为 (其中R1，R2，R3，Y的定义如前所述)或 (其中n为1-5的整数，Ar分别本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类由如下通式（Ⅰ）表示的多芳基取代甲烷氧或硅氧基胍类化合物及其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ为碳原子或硅原子；Ｙ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中的ｎ为１～４的整数；或＊＊＊，其中的ｎ为１～３的整数；　 　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］相同或不同，为不带有或带有取代基的芳香环，所述的芳香环为苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基等含有０～４个相同或不同杂原子的五元或六元芳基，且其中的取代基为在２位、３位、或４位带有的一个或多个氢、卤素、Ｃ１～Ｃ８ 烷基、苯基、苯氧基、苄氧基；Ｒ↓［３］为Ｃ１～Ｃ８烷基、Ｃ２～Ｃ８烯基、Ｃ２～Ｃ８炔基、Ｃ３～Ｃ８环烷基，或者为不带有或带有取代基的芳香环，所述芳香环为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基等含有０～４个相同或不同杂原子的五元或六元芳 基，且其中取代基为在２位、３位或４位带有的一个或多个氢、卤素、Ｃ１～Ｃ８烷基、苯基、苯氧基、苄氧基；Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］相同或不同，为氢、Ｃ１～Ｃ８烷基、或＊－（ＣＨ↓［ｎ］）↓［ｍ］－＊且其中的ｎ为１或２，ｍ为２～５的整数；优选 地，当Ｒ↓［４］为氢、甲基、二甲基或乙基时，Ｒ↓［５］为＊＊＊或＊＊＊中，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｙ的定义如前所述；＊＊＊中，ｎ为１－５的整数，Ａｒ为苯基、２－甲基苯基、３－甲基苯基、４－甲基苯基、２－甲氧基苯基、４－甲氧基苯基、２－氯苯基、４－氯苯基、２－溴苯基、４－溴苯基、４－吡啶基、１－咪唑基或２－噻吩基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王明伟，沈竞康，孟涛，苏昊然，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]