本发明专利技术涉及用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。本发明专利技术的化合物可以用于保护神经元细胞和大脑损伤；抗氧化；抑制ＮＯ产生；保护心脏；抑制血管生成；保护保存的器官如肾、心脏和组织，并且在心血管大手术中保护器官。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物，所述的苯并吡喃衍生物由下式1表示式1 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、m和*同说明书中的定义。
技术介绍
在哺乳动物CNS(中枢神经系统)中的神经元对于氧的可用性是高度敏感的。众所周知，在无损伤的大脑内的氧瞬时临界减少引发各种病理现象，最终引发致命的大脑损伤。由于伴随心搏停止的血流量的损失(局部缺血)，或由血栓形成或栓塞导致的颅内血管的闭合，或由于血液中氧浓度的不足(缺氧)，对于脑而言氧可以变得难以获得。缺血性细胞损伤可以起因于复杂相互作用的生物化学串联，其包括电生物学、血动力学和能量新成代谢之间中的干扰和突触传递中的修饰。特征在于提高的细胞K+流出物和Na+和Ca2+流入物的干扰离子体内平衡继之以基本的细胞外酸中毒、自由基生成、细胞膨胀和蛋白质合成的抑制，其连接兴奋性的氨基酸受体、Ca依赖性或ATP依赖性的K通道等。如上所解释的，由生物化学活动的串联而不是单个活动产生缺血性细胞损伤。所以，对于开发神经保护药剂建议了几种对策，并且还建议，在缺血性串联期间，需要对于数个关键步骤的有效干涉，以成为大脑局部缺血的有效治疗药剂。即使在血流量恢复后，氧还可以增强产生自由基的生物化学反应，其可以导致发生再灌注损伤的可能。已知，组织和器官的急性和慢性损伤是由局部缺血再灌注或由通过细菌感染的内毒素所引起的。为了防止由局部缺血再灌注引起的大脑损伤，在缺血期间必须保护大脑，以避免额外的损伤，并且必须使病理发展的细胞变化最小化。为此，正在追求对于几种神经保护药剂如兴奋性氨基酸拮抗剂、抗氧化剂、腺苷激动剂和KATP通道开启剂。已知，神经元的损伤或死亡是各种神经疾病的主要原因，神经疾病如中风、头部外伤、早老性痴呆、帕金森病、婴儿窒息、青光眼和糖尿病性(daiabetic)神经病等。神经元被包括神经元内的离子浓度的增加、活性氧种类和过氧化物(peroxidants)的各种因素所损伤。在细胞内由于氧化性应激产生自由基。过量的氧自由基有利于脂类的过氧化，所以过氧化物积聚在神经元中，并且它还引起蛋白质合成和DNA中的变化。已知在细胞中积聚的反应性自由基是引起各种疾病的原因。所述的疾病包含炎症，如关节炎；动脉粥样硬化；心肌梗塞；和神经退化病，如痴呆，变态反应，癌症以及组织和器官的急性和慢性伤害。因此，寻求使神经损伤或死亡最小化的治疗途径，包括对下列的抑制脂类过氧化，NO的形成和由内毒素诱导的活性氧种类。迄今，报道了抗氧化剂改良了由神经元内离子浓度的强加引起的神经元损伤和死亡。对于开发可以防止由氧化性应激引起的神经元损伤的药物继续进行了很多努力(Y.Zhang等，J.Cereb.Blood Flow Metab.1993，13，378)。据报道，KATP开启涉及抗氧化酶的诱导，并涉及刺激性氨基酸的减少和释放。据报道，二氮嗪一种KATP通道开启剂，可逆地氧化线粒体中的黄素蛋白，导致抑制了氧自由基的生成，其可以保护细胞不受氧化性应激的损伤。据报道，由在分娩过程中氧供给的暂时性缺乏所引发的婴儿窒息(IA)可以由下列原因造成能量产生的减少，由于氧自由基导致的细胞膜的损伤，兴奋性神经递质的释放，细胞内离子浓度的变化，离子包括钙离子、锌离子等。IA是一个世界性的主要问题，原因在于如果IA严重，死亡率就高(约占婴儿总死亡率的1/3)。此外，它可以产生长期的后遗症，如运动障碍、学习障碍、癫痫、张力障碍、精神发育迟缓和痉挛状态。抗氧化酶，别嘌呤醇，维生素C和E，自由基清除剂，兴奋性神经递质的抑制剂，钙通道阻断剂如尼莫地平和氟苯桂嗪，NO形成的抑制剂，高血糖和体温过低治疗对于保护大脑不受损伤可以是有益的，但它们的临床应用仍然受到限制。青光眼，失明的最主要原因之一，被限定为涉及视神经特征改变的视神经病变。对于人类，视神经由1百万个神经元的轴突组成，其核周体主要位于神经节细胞层中，并且少量位于内核层的里面部分。认为，青光眼中的视神经头的凹下外观是由神经节细胞和它们的轴突的死亡及随后的损失所导致的。在青光眼中的神经保护药剂可以直接或间接地保护视网膜神经元的死亡，特别是神经节细胞的死亡。可以将各种药剂如NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸盐)受体拮抗剂，β-阻断剂，钙拮抗剂和抗氧化剂用来保护由局部缺血引起的视网膜神经元的死亡和视神经的损伤。尽管还没有明确地建立糖尿病性神经病的发病机理，对此已经建议了两种主要的假说。其一是新成代谢异常，且另一是在末梢神经中的血流量不足。通过刺激脂类的新成代谢和改善削弱的神经元感受伤害的响应的乙酰-L-肉碱(ALC)，和通过减轻嗜中性(neutrophic)发病因素的Prosaptide处于临床试验。此外，美金刚通过调节NMDA受体显示对血管性痴呆具有良好效果，正在寻求临床试验。因而，可以开发具有各种作用机理的神经保护药剂来治疗糖尿病性神经病。当与氧需要相比，氧供给由于它们之间的平衡而显著降低时，局部缺血性心脏病通常是由心肌局部缺血所引起的。心肌局部缺血逐渐引发各种病理生理改变，其将最终导致不可逆的心肌损伤，细胞死亡和组织坏死。在对细胞的损伤是可逆的阶段，该过程可以通过早期的心肌再灌注来预防。但是，存在发生“再灌注-损伤”的可能。为了延缓局部缺血串联并且使再灌注损伤最小化，研究了腺苷激动剂，Na+-K+逆向转运抑制剂，氧自由基清除剂和KATP(ATP敏感钾通道)开启剂，以及ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂和钙拮抗剂。此外，在心脏手术过程中或在移植前的心脏贮存过程中，发生全身缺血。最近的研究报道向高钾血的心脏停搏液中加入KATP开启剂，改善了在体温正常或短期的体温过低局部缺血之后的后局部缺血收缩功能的恢复。正在研究这些化合物作为涉及“局部缺血-再灌注损伤”的器官的保护剂或治疗物的用途，所述的器官如视网膜或心脏和大脑之外的骨骼肌。如上所述，由于局部缺血串联通过复杂的相互作用进行，对于开发在局部缺血串联中的多于一个靶位起作用的化合物而言，可以是一种有用的战略。在各种组织中发现KATP，所述的组织包括心肌，平滑肌骨骼肌，肾，胰β-细胞，大脑和中枢神经系统，使其成为有吸引力的药物靶。但是，相同的多样性造成发现组织选择性药剂的困难。不同于常规的钾通道开启剂，报道了由下式4表示的苯并吡喃基氰基胍化合物(BMS-180448)和由式5表示的苯并吡喃基咪唑化合物(BMS-191095)显示适度的抗局部缺血潜力，其中具有优异的心脏选择性。尽管由式5表示的化合物具有作为先导化合物的所有适宜的特征，但其仍然保留有某种程度的血管舒张和低血压活性。因此，更加心脏选择性的化合物，其具有保心潜力而不显著降低血压，对于开发新的保心药剂仍然具有前景。式4 式5 癌症在人类疾病中的比例逐渐提高。将血管生成、新血管的形成认作是实体瘤的生长和转移的关键过程(Folkma，J.等J.Biol.Chem.1992，267，10931-10934)。通过血管生成的诱导剂和抑制剂来控制血管生成。当它们间的平衡被打破时，即，当血管生成的诱导剂胜过血管生成的抑制剂时，大量的新血管形成。血管生成与各种生理现象密切相关，生理现象如胚胎发育，伤口愈合，慢性炎症，血管瘤，糖尿病性视网膜本文档来自技高网...
【技术保护点】
由下式１表示的用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它们的立体异构体或它们的药用盐：式１＊＊＊其中，Ｒ↓［１］为Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＦ↓［３］，ＮＯ↓［２］，ＣＮ，ＯＲ↑［ａ］，－Ｏ＊Ｒ↑［ａ］，ＣＯＯＲ↑［ａ］， ＮＨ↓［２］，ＮＨＳ（Ｏ）↓［ｌ］Ｒ↑［ａ］，－ＮＨ＊Ｒ↑［ａ］或Ｓ（Ｏ）↓［ｌ］Ｒ↑［ａ］，前提条件是Ｒ↑［ａ］为Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］直链或支链烷基或芳基，ｌ为０－２的整数；Ｒ↓［２］为ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［ａ］，＊＊＊或＊＊ ＊，前提条件是Ｒ↑［ａ］的定义同上，Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］独立地为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］直链或支链烷基，Ｚ为直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基；Ｒ↓［３］为ＯＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＮＯ↓［２］或－Ｏ＊Ｒ↑［ａ］，前提条件是Ｒ↑［ ａ］的定义同上；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地为Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］直链或支链烷基，ＯＲ↑［ａ］，ＣＦ↓［３］，ＯＣＦ↓［３］，ＮＯ↓［２］，－＊－Ｒ↑［ａ］，－Ｏ－＊－Ｒ↑［ａ］，－＊－ＯＲ↑［ａ］或ＳＯ↓［３ ］Ｒ↑［ａ］，前提条件是Ｒ↑［ａ］的定义同上；Ｒ↓［６］为Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］直链或支链烷基；ｎ和ｍ独立地为０－２的整数；＊表示手性碳。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：林弘，李东夏，金善玉，崔寅永，柳圣殷，李圭亮，李仙卿，徐知希，金洛贞，李柄皓，徐浩源，辛和燮，
申请(专利权)人：东部韩农化学株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]
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