苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物,其药用盐,它们的制备方法和含有它们的药物组合物技术

本发明专利技术涉及苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物或其药用盐，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。（式１）表示的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物具有在不产生类似血管舒张的副作用的情况下保护心脏免受缺血－再灌伤害的功能，因此含有本发明专利技术苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物或其药用盐作为有效成分的药物组合物能够有效地用于保护受缺血－再灌影响的组织，例如用于保护心、神经细胞、脑、视网膜细胞、储藏器官等，并且用于治疗由缺血－再灌引起的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,其药用盐,它们的制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及<式1>表示的、其药用盐，制备其的方法和含有它们作为有效成分的药物组合物，所述药物组合物具有保护心脏免受缺血-再灌造成的损伤的功能。<式1> (其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和*如说明书中所定义)。
技术介绍
缺血性心脏病由心肌缺血产生，心肌缺血由氧供应严重不足发展而来的，而氧供应严重不足则是由流向心脏的血流出于类似动脉硬化的原因被中断而造成的(G.J.Grover，Can.J.Physiol.75，309，1997；G.D.Lopaschuk等，Science & Medicine 42，1997)。心肌缺血逐渐诱导细胞中的病理变化，导致不可逆的心肌损伤，甚至最后导致细胞和组织坏死。在损伤是可逆的早期，通过诸如PTCA(经皮经管冠状动脉成形术)和CABG(冠状动脉旁路移植术)的外科手术的再灌注或者使用血栓溶解剂，可以预防不可逆损伤，但是，通过再灌注治疗恢复血流伴随着被称作再灌注损伤的进一步损伤现象(D.J.Hearse，Medicographia 18，22，1996)。很难清楚地分出缺血性损伤和再灌注介导的损伤。再灌注损伤是由再灌注疗法产生的突然的血流恢复造成的，主要是由于活性氧自由基和钙的过载。再灌注损伤包括许多事件，如心律不齐、血管损伤、心肌机能障碍和严重的神经认知机能障碍。为了延迟局部缺血造成的损伤和最小化再灌注损伤，以下研究正在活跃地进行着使用免疫调节剂的药物疗法，抑制凋亡的药剂，离子通道调节剂等，用于提高血液运氧能力的人造血液制品，以及设备和操作程序的开发，但是迄今为止还没有一个已经投入商业使用。至于离子通道调节剂，Na-H交换剂(NHE)的抑制剂、腺苷A1/A2拮抗剂和KATP开启剂(ATP-敏感的钾通道开启剂)吸引了我们的注意力。根据早期的报道，二氮嗪，一种KATP开启剂，能够通过诱导黄素蛋白的氧化而抑制线粒体中氧自由基的产生，从而减小由氧化应激造成的损伤(A.A.Starkov，Biosci，Rep.17，273，1997；V.P.Skulachev，Q.Rev.Biophus.29，169，1996)，并且KATP的开启涉及抗氧化酶的产生(S.Okubo等，Mol.andcell Biochem，196，3，1999)和刺激性氨基酸释放的下降(J-L Moreau，G.Huber，Brain Res.，31，65，1999)。普通的KATP开启剂不仅具有心脏保护活性，而且具有促血管舒张活性，这意味着冠状和外周血管松弛使血压下降，因此流向受损组织的血流减少，是心脏保护的负面因素。即，血管舒张是这些用于心脏保护的开启剂的一种副作用。首次发现于心肌中的KATP广泛分布在许多器官和组织中，例如，胰腺的β-细胞、平滑肌、肾和中枢神经系统等，因此KATP已经成为新型药物开发的一个主要靶对象，但同时，很难开发选择性地对特定器官或组织起作用的新型药物。根据Atwal等的报道，KATP的心脏保护活性和促血管舒张活性是彼此不相关的，并且具有<式2>结构的苯并吡喃基氰基胍(BMS-180448)特异性地响应心脏中的KATP，这点与常规的钾通道开启剂不同。据证实这些化合物具有相对弱的促血管舒张活性，因此它们能够在没有明显的降压作用的情况下保护心脏，这提供了一个开发缺血性心脏病新型治疗药的机会。<式2> 因此，本专利技术的专利技术人合成了，其中将在苯并吡喃的4-位取代的胍基环化成苯环，形成苯并咪唑环。本专利技术的专利技术人证实了本专利技术的化合物对缺血-再灌造成的损伤具有优异的心脏保护效果，因而能够有效地用作缺血-再灌相关疾病的保护剂或治疗药，从而完成了本专利技术。确切而言，所述化合物能够用于治疗诸如心肌梗死、不稳定心绞痛等的缺血性心脏病，用于在溶解血栓疗法或再灌注疗法如PTCA(经皮经管冠状动脉成形术)和CABG(冠状动脉旁路移植术)中保护心脏，以及用于保护缺血-再灌相关的组织，如神经细胞、脑、视网膜细胞、储藏器官等。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供<式1>表示的或其药用盐。本专利技术还有一个目的是提供用于制备<式1>表示的或其药用盐的方法。本专利技术的再一个目的是提供含有<式1>表示的或其药用盐作为有效成分的药物组合物。优选实施方案的详细描述为了达到上述目的，本专利技术提供，其药用盐，用于制备其的方法和含有它们作为有效成分的药物组合物。下面将详细描述本专利技术。本专利技术提供<式1>表示的或其药用盐<式1> (其中，X是O、S或NCN；R1是NO2、NH2、H、CN、NHCOCH3、NHCOCF3或NHSO2CH3；R2是 CH2ORa或CH3，其中，Ra是C1～C4直链或支链烷基；Z是C2～C6直链或支链烷基；R3是OH或OCOCH3；R4是C1～C4直链或支链烷基；R5和R6独立地为H、C1～C4直链或支链烷基、烷氧基或卤素；*表示手性碳)。除了<式1>表示的苯并吡喃衍生物外，本专利技术还提供其药用盐、溶剂化物和水合物。<式1>表示的本专利技术苯并吡喃衍生物不仅包括外消旋混合物，而且还包括其中2、3或4-位中至少一个碳原子是手性碳的任何非对映异构体。在<式1>中，如果2、3和4-位的碳原子都是手性的，则本专利技术的3，4-二氢苯并吡喃化合物是如下面<式3>中(I1)、(I2)、(I3)和(I4)所示的非对映异构体形式。<式3> (其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如<式1>中所定义)。优选的<式1>化合物包括1)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；2)(2R，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；3)(2S，3S，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；4)(2R，3S，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；5)(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；6)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-3-甲基-2-氰基亚氨基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种〈式１〉表示的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物：〈式１〉＊＊＊其中，Ｘ是Ｏ、Ｓ或ＮＣＮ；Ｒ↑［１］是ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、Ｈ、ＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ↓［３］、ＮＨＣＯＣＦ↓［３］或ＮＨＳＯ↓［ ２］ＣＨ↓［３］；Ｒ↑［２］是＊＊＊、＊＊＊、ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［ａ］或ＣＨ↓［３］，其中，Ｒ↑［ａ］是Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］直链或支链烷基；Ｚ是Ｃ↓［２］～Ｃ↓［６］直链或支链烷基；　Ｒ↑［３］是Ｏ Ｈ或ＯＣＯＣＨ↓［３］；Ｒ↑［４］是Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］直链或支链烷基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地为Ｈ、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］直链或支链烷基、烷氧基或卤素；且＊表示手性碳，或其药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：林弘，李东厦，金善玉，柳圣殷，李圭亮，李仙卿，徐知希，金洛贞，黄仙庚，金泰美，李柄晧，徐浩源，
申请(专利权)人：东部韩农化学株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]