本发明专利技术涉及一种１，８－二取代－１，３，４，９－四氢吡喃并（３，４－ｂ）－吲哚－１－乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：７－取代色醇和丙酰乙酸酯在含有硫酸的醇溶剂中反应，后处理得产物；所述的醇溶剂为Ｃ１－Ｃ４的低碳醇。本发明专利技术所述的制备方法收率比现有方法明显高，所得产品的纯度高，且外观较白，生产过程中操作方便，同时减少了生产过程中使用氯化氢、苯、甲苯等环境污染严重的物质。
【技术实现步骤摘要】
,8－二取代－,3,4,9－四氢吡喃并(3,4－b)－吲哚－－乙酸酯的制备方法
本专利技术涉及一种，8-二取代-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸酯的制备方法。
技术介绍
，8-二取代-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸酯是一种中间体，水解后制得相应的，8-二取代-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸(化合物I，R2＝H)，其中的，8-二乙基-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸(化合物I，R＝Et，R2＝H)，即依托度酸具有消炎镇痛作用，相关的首次报道为Demerson等的专利US393978，该化合物是一种非甾体抗炎药物依托度酸的原料。此类酯的合成报道专利还有US 40247，4585877，WO 0077006，US606674等，其中主要是经由相应的7-取代色醇(化合物II)与丙酰乙酸酯(化合物III)(WO 0077006，US 606674)或与丙酰乙酸酯的半缩酮(US4585877)反应来合成，所得的酯可进一步合成相应的，8-二取代-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸。综合安全及经济各种因素，现有生产技术中，以7-取代色醇与丙酰乙酸酯反应制备相应的，8-二取代-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸酯为主 所用的酸为Fischer吲哚化反应中常用的路易士酸如三氟化硼，氯化锌，质子酸如盐酸、硫酸，有机酸如对甲苯酸，酸性氧化物如五氧化二磷等，优选为对甲苯磺酸，三氟化硼和五氧化二磷。所用的溶剂为苯，甲苯，乙醚，二氧六环，四氢呋喃，二氯甲烷，四氯化碳等，优选的为苯和四氢呋喃。现有专利US393978的实施例中，以对甲苯磺酸为催化剂，经7-乙基色醇与丙酰乙酸酯反应制备依托度酸酯。所得产物经柱层析后纯化后，碱水解生成依托度酸。该方法需先进行柱层析纯化，不易大规模生产。专利US4585877则以二氯甲烷为溶剂，在醚合三氟化硼为催化剂，经7-乙基色醇与3-氧代戊酸酯的半缩酮反应制备依托度酸酯。但醚合三氟化硼会对环境造成严重的危害，且存在安全隐患，此外，采用丙酰乙酸酯的半缩酮为原料，比丙酰乙酸酯工艺复杂，成本增加。专利US606674在非极性溶剂，如甲苯溶剂中，在质子酸如盐酸，硫酸的催化作用下，制备依托度酸酯，产品纯度大于等于97.5％，实施例中产率为50.9％及7.2％。此工艺中采用苯及甲苯等污染严重、毒性较大的溶剂，所得产品含量及产率偏低，不适合于工业化生产。专利WO0077006(中国专利公开号CN355804)在含氯化氢的醇溶剂如氯化氢甲醇中反应，以纯的7-乙基色醇为原料，制备依托度酸酯，实施例中产率为79-89％，纯度为96.2-99.7％。此工艺的氯化氢的醇溶剂通过氯化氢通入醇溶剂制备，在实际的在工业化生产操作过程中常产生酸雾，造成环境污染，且不利于工人身体健康。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种操作简便安全、高产率地制得，8-二取代-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸酯的方法。本专利技术所述的，8-二取代-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸酯如式(I)所示，所述的制备方法包括如下步骤如式(II)的7-取代色醇和如式(III)的丙酰乙酸酯在含有硫酸的醇溶剂中反应，后处理得产物；所述的醇溶剂为C-C4的低碳醇； 其中式(I)、(II)、(III)中，R、R2各自独立为C～C4的饱和脂肪烃基，R优选为乙基，R2优选为甲基。所述的醇溶剂包括伯醇、仲醇、叔醇的低碳醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等，优选为甲醇或乙醇。所述的醇溶剂中含有的硫酸一般为浓硫酸或发烟硫酸，浓硫酸在醇溶剂中的浓度一般为-30W/V％，优选为5-20W/V％。所述的7-取代色醇用量一般占醇溶剂用量的-40W/V％，优选为5-20W/V％。本专利技术所述反应的温度不是主要的，一般在-20℃至反应混合物沸点之间进行即可，优选温度为-5～30℃。本专利技术所述的式(I)化合物优选按如下方法制备在-5～30℃下，将浓硫酸滴加至醇溶剂中，然后加入7-取代色醇及丙酰乙酸酯，搅拌4-24小时到原料7-取代色醇反应完全后，过滤，所得固体物用冷的醇溶剂洗涤，可得白色固体的，8-二取代-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸酯。依本专利技术所述制备方法得到的，8-二取代-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸酯水解后制得相应的酸，其中的，8-二乙基-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸酯用于制备依托度酸，总反应式为 本专利技术所述的，8-二取代-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸酯制备方法收率比现有方法明显高，所得产品的纯度高(HPLC)，且外观较白(吸光度小，均以5％的丙酮溶液，450nm波长下测定)，生产过程中操作方便，同时减少了生产过程中使用氯化氢、苯、甲苯等环境污染严重的物质。本方法在同等浓度下，比含氯化氢的醇溶剂体系中所得的酯产率显著提高，特别是对于含量低的7-乙基色醇为反应原料，收率明显高，而现有工业化中所生产及市售的产品7-乙基色醇的纯度往往是比较低的。本方法可以更方便地制得，8-二取代-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸酯，所得的酯可进一步制备，8-二取代-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸，实用的为依托度酸，更适合于工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。实施例，8-二乙基-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸甲酯的制备在一2000L的反应釜中，加入00公斤的甲醇，20℃下滴加60公斤98％的浓硫酸，然后，加入220公斤的含量为95％的7-乙基色醇，75公斤的丙酰乙酸甲酯，室温搅拌2小时左右至反应完成，冷冻至5℃，离心，固体物用冷甲醇200公斤淋洗，甩干，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯32公斤(93.7％)，熔点28.8-30.0℃，纯度99.8％。实施例2，8-二乙基-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸甲酯的制备在一2000L的反应釜中，加入00公斤的甲醇，20℃下滴加60公斤98％的浓硫酸，然后，加入26公斤的含量为80％的7-乙基色醇，75公斤的丙酰乙酸甲酯，室温搅拌2小时左右至反应完成，冷冻至5℃，离心，固体物用冷甲醇200公斤淋洗，甩干，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯286公斤(85.9％)，熔点28.6-30.℃，纯度99.3％。实施例3，8-二乙基-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸甲酯的制备在一2000L的反应釜中，加入00公斤的甲醇，20℃下滴加220公斤98％的浓硫酸，然后，加入220公斤的含量为95％的7-乙基色醇，75公斤的丙酰乙酸甲酯，室温搅拌2小时左右至反应完成，冷冻至5℃，离心，固体物用冷甲醇200公斤淋洗，甩干，干燥后得白色晶体的依托度酸甲酯269公斤(80.8％)，熔点28.5-30.℃，纯度99.0％。实施例4，8-二乙基-，3，4，9-四氢吡喃并(3，4-b)-吲哚--乙酸甲酯的制备在一2000L的反应釜中，加入00公斤的甲醇，20℃下滴加220本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如（Ⅰ）的１，８－二取代－１，３，４，９－四氢吡喃并（３，４－ｂ）－吲哚－１－乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：如式（Ⅱ）的７－取代色醇和如式（Ⅲ）的丙酰乙酸酯在含有硫酸的醇溶剂中反应，后处理得产物；所述的醇溶剂为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的低碳醇；＊＊＊其中式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］各自独立为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的饱和脂肪烃基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：游金宗，蒋善会，
申请(专利权)人：杭州科本化工有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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