一种甲磺酸帕珠沙星及其粉针剂的制备方法技术

一种甲磺酸帕珠沙星及其粉针剂的制备方法，是由帕珠沙星和甲磺酸以丙酮为溶剂形成反应体系，经过加热回流，降温析晶并分离后制得甲磺酸帕珠沙星，然后无菌分装或冷冻干燥，得到注射用甲磺酸帕珠沙星粉针剂。本发明专利技术的这种制备方法，得到的注射用甲磺酸帕珠沙星产品质量稳定。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种甲磺酸帕珠沙星的制备方法，特别涉及一种注射 用甲磺酸帕珠沙星粉针剂的制备方法，属于医药

技术介绍
甲磺酸帕珠沙星属于第四代喹诺酮类抗感染药物，是由富山株式 会社创制，由富山化学工业株式会社和三菱株式会社共同研发的，其 副作用均比同类品种明显降低。体外抗菌作用显示对G-菌，抗菌活性大于氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星(比氧氟沙星大2 4倍)，对G+菌，本品的抗菌活性与氧氟沙星相似。体内抗菌作用显示对感染G+菌，G-菌包括耐喹诺酮的粘质沙雷氏菌和绿脓杆菌的小鼠模型均有很好的疗效，其活性强于或相当于氧氟沙星、环丙沙星，其中 对耐喹诺酮的粘质沙雷氏菌和绿脓杆菌的活性比参比药物环丙沙星、氧氟沙星、妥舒沙星大2 4倍。甲磺酸帕珠沙星的主要作用机制为抑制金黄色葡萄球菌DNA旋 转酶和DNA拓扑异构酶IV活性，阻碍DNA合成而导致细菌死亡， 对人拓扑异构酶II的抑制作用弱，其具有抗菌谱广、抗菌作用强的特 点，适用于由敏感菌引起的各种感染。甲磺酸帕珠沙星目前上市的剂型有水针和输液，其存在显著的缺 点就是长期贮存澄明度不符合规定，而且溶液状态下，遇光溶液的颜色发生变化，致使有关物质升高，这也是喹诺酮类药物的共性。在《中国药物化学杂志》2005年12月总68期中刊登了《甲磺酸帕珠沙星的合成工艺改进》，公开了甲磺酸帕珠沙星的合成方法把17.5g(55mmol)帕珠沙星加入95X乙醇120mL，升温至5(TC，滴 加甲磺酸5.8g(60 mmol)，回流反应2h，冷却，抽滤，干燥，得甲磺 酸帕珠沙星。该方法采用95%乙醇作为溶剂，回流反应温度达到80 'C以上，致使生产出来的甲磺酸帕珠沙星颜色较深，几乎接近限度。 另外，甲磺酸和帕珠沙星的加入量的比例较小，很难使帕珠沙星得到 充分反应；回流反应后，直接冷却析晶，很难实现，即使40小时也 不会析出完全，因此这种合成方法收率较低。
技术实现思路
针对现有的甲磺酸帕珠沙星的合成工艺存在的上述不足，本专利技术 的目的在于提供一种甲磺酸帕珠沙星的制备方法，以降低回流温度， 得到为类白色至白色的甲磺酸帕珠沙星。本专利技术采用如下技术方案 一种甲磺酸帕珠沙星的制备方法，其 特征在于是由帕珠沙星和甲磺酸以丙酮为溶剂形成反应体系，经过加 热回流，降温析晶并分离后制得。所述的析晶过程可以按常规方法直接经过冷却析晶，为提高生产 效率降低析晶时间，比较理想的是采用如下方法将反应后的溶液过 滤，得澄清溶液，加入二氯甲烷混匀，置于0 l(TC以下保存8 12h。析晶后再经过抽滤，乙醇洗涤，50 6(TC真空千燥3 4小时，得甲磺酸帕珠沙星粗品。还可以进一步包括精制过程将甲磺酸帕珠沙星粗品和体积浓度为体积浓度为90%的乙醇溶液按每克甲磺酸帕珠沙星用5.8 6.2毫 升乙醇的比例搅拌加热至回流，溶液澄清，加入总体积0.1 0.3% (g/ml)的活性炭，保温30分钟，热过滤脱碳，精滤，滤液加入无 水乙醇适量，于2 8。C低温下放置8 12小时，析出白色结晶，过滤， 滤饼用无水乙醇洗涤，50 6(TC真空干燥3~4小时，得甲磺酸帕珠沙星精制 叫o上述合成工艺中，每克帕珠沙星需要丙酮为3-5毫升，回流过程 以回流2 4h为宜。上述合成工艺中，所述帕珠沙星和甲磺酸的摩尔比以1: 1.2 1.5 为宜，通过适当增加了甲磺酸和帕珠沙星的用量比例，使帕珠沙星能 够得到充分的反应，提高了收率。本专利技术中采用丙酮作为溶剂形成反应体系，大大降低了回流反应 的温度，避免了帕珠沙星高温下的不稳定性，生成的甲磺酸帕珠沙星 颜色较浅，几乎为类白色至白色；而且增加了甲磺酸和帕珠沙星的用 量比例，使帕珠沙星能够得到充分的反应，提高了收率；析晶过程中 加入二氯甲垸，可以使其晶体较快速的析出，节约了生产时间，提高 了生产效率。本专利技术提供的合成方法大大改善了甲磺酸帕珠沙星的产 品质量，提高了产率，减少了生产时间，降低了生产成本，而且工艺 适合工业化生产。合成工艺中能够替代甲磺酸与帕珠沙星进行反应的酸包括乳酸、 马来酸、富马酸、乳糖酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、门冬氨酸、盐酸、硫酸等，本专利技术优选甲磺酸，其生成的甲磺酸帕珠沙星，相比于 帕珠沙星的其他盐，溶解性更好，药效作用更迅速，吸收更完全，产品稳定性更好。本专利技术的另一个目的在于提供一种注射用甲磺酸帕珠沙星粉针 剂的制备方法，是由帕珠沙星和甲磺酸以丙酮为溶剂形成反应体系， 经过加热回流，降温析晶，然后再依次经过抽滤、乙醇洗涤、干燥、 乙醇溶解、活性炭吸附、过滤脱除活性炭、低温析晶、过滤、乙醇洗 涤、干燥得甲磺酸帕珠沙星精品，将上述甲磺酸帕珠沙星精制品在无菌室内IOO级洁净条件下直接分装，或者将上述甲磺酸帕珠沙星精制品加注射用水溶解后冷冻干燥，得注射用甲磺酸帕珠沙星粉针。具体 过程可以采用前述方法制备甲磺酸帕珠沙星精品。每瓶含甲磺酸帕珠沙星按帕珠沙星计为0.1 0.5g。进一步地，本专利技术制备的注射用甲磺酸帕珠沙星粉针剂，克服了现有上市销售的输液和水针存在的诸多缺点，产品质量和稳定性更好，易于长期贮存。具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，以助于理解本专利技术 的内容。实施例l甲磺酸帕珠沙星的制备 (1)将帕珠沙星350g和丙酮1050ml混合，加入甲磺酸126.8g， 搅拌，加热升温回流4h，充分反应，过滤，得澄清溶液，加入1500ml 二氯甲垸混匀，于5。C保存8h，抽滤，乙醇洗涤，50。C真空干燥4小时，得甲磺酸帕珠沙星粗品387.6g;(2)将387.6g甲磺酸帕珠沙星粗品和90%乙醇2350ml投入反 应瓶，搅拌加热至回流，溶液全部澄清，加入总体积0.1% (g/ml)的 活性炭2.55g，保温30分钟，热过滤脱碳，精滤，滤液加入无水乙醇 2000ml，于2 8'C低温下放置12小时，析出白色结晶，过滤，滤饼 用无水乙醇洗涤，5(TC真空干燥4小时，得甲磺酸帕珠沙星精制品 341.2g。实施例2甲磺酸帕珠沙星的制备(1) 将帕珠沙星350g和丙酮1750ml混合，加入甲磺酸158.5g， 搅拌，加热升温回流2小时，充分反应，过滤，得澄清溶液，加入 2000ml二氯甲烷混匀，于2 8。C保存12h，抽滤，乙醇洗涤，60。C真 空干燥3小时，得甲磺酸帕珠沙星粗品374.1g;(2) 将374.1g甲磺酸帕珠沙星粗品和90% (v/v)乙醇2250ml 投入反应瓶，搅拌加热至回流，溶液全部澄清，按总体积0.3 (g/ml) 的用量加入活性炭7.45g，保温30分钟，热过滤脱碳，精滤，滤液加 入无水乙醇2000ml，于2 8。C低温下放置8小时，析出白色结晶，过 滤，滤饼用无水乙醇洗涤，6(TC真空干燥3小时，得甲磺酸帕珠沙星 精制品330.8g。实施例3取实施例1制备的甲磺酸帕珠沙星精制品在无菌室内100级洁净 条件下分装，每瓶含甲磺酸帕珠沙星按帕珠沙星计0.5g，即得注射用 甲磺酸帕珠沙星粉针。实施例4取实施例2制备的甲磺酸帕珠沙星精制品在无菌室内100级洁净 条件下分装，每瓶含甲磺酸帕珠沙星按帕珠沙星计0.3g，即得注射用 甲磺酸帕珠沙星粉针。实施例5取实施例1制备的甲磺酸帕珠沙星精制品，加注射用水溶解，除 菌过滤，分装，每瓶含甲磺酸帕珠沙星按帕珠沙星计0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲磺酸帕珠沙星的制备方法，其特征在于是由帕珠沙星和甲磺酸以丙酮为溶剂形成反应体系，经过加热回流，降温析晶并分离后制得。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王明，
申请(专利权)人：海南本创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]