一种高纯度的头孢孟多酯钠化合物制造技术

本发明专利技术提供一种头孢孟多酯钠化合物，通过特别设计的酸碱转化和大孔吸附树脂吸附的方法，即可达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的头孢孟多酯钠化合物，优化了制剂产品质量，保障了临床用药的安全。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种头孢孟多酯钠化合物，从而得到高纯度的头孢孟多酯钠，属于医药

技术介绍
头孢孟多酯钠，化学名称为7-D_(2-甲酰氧苯乙酰胺)_3-[(1-甲基-lH-四唑-5基)硫甲基]_3-头孢烯-4-羧酸钠盐，分子式C19H18N6Na06S2，分子量512. 50，结构式如下 头孢孟多酯钠为第二代头孢菌素类抗生素，对革兰阴性菌作用强，对厌气梭状芽 孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较 强，特别是对嗜血杆菌属最有效。临床上主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、 胆道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。 头孢孟多酯钠的合成方法，已有很多文献和专利报道，大多采用7-氨基-3-(1-甲 基-lH-四唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸(7-ATCA)和D-(-)-2-甲酰氧基-苯基乙 酰氯为前体中间体，通过活性酯的方法或酰氯法来合成。中国专利CN101108856A和中国专 利CN101219117均公开了头孢孟多酯钠的合成方法，但现有方法和上述专利得到的产品都 存在着纯度差、颜色差、含量低等缺陷，影响了其制剂的质量效果。特别是头孢孟多酯钠在 临床中常用作注射剂，纯度低甚至会导致无法预见的不良反应，从而限制了药物的使用。 现有技术中，《黑龙江医药》2000年，13 (5)提供了一种头孢孟多酯钠的精制方法， 是将其与dl-乳酸乙酯反应，溶解、析晶，生成晶体，然后用乙醇分离，得到纯度为96. 9%的 头孢孟多酯钠。但是这种方法步骤相当繁琐，当用于规模化生产时，无疑会大大增加企业的 成本，同时质量也难以控制。 本领域亟需一种纯度较高的头孢孟多酯钠，解决上述问题。
技术实现思路
我们艰苦探索，试图找到一种适合工业上使用的、简单、有效的精制方法，极大地 提高头孢孟多酯钠的纯度。 在实验开始时，我们通过本领域的常用手段例如结晶、直接活性炭吸附等等来精 制，但是发现，尽管纯度有所提高，但是基本上并没有太显著的区别，因此我们认识到，这正是现有技术中不得不用复杂转化来精制的原因。经过无数次的试验，我们发现，通过通过化 合物之间的酸碱转换并选用大孔吸附树脂来精制，可以得到纯度极高的头孢孟多酯钠。这 是现有技术中不曾教导过的。现有技术中为了得到高纯度的头孢孟多酯钠，试图如《黑龙江 医药》2000年，13(5)那样，通过复杂的转化而实现精制。但在试验中，我们发现，这种复杂 的方法不但费时费力，而且所得纯度也远远不如本专利技术的方法。 因此，如上所述，尽管现有技术在制备头孢孟多酯钠的过程中使用了活性炭，但是这种使用仅是为了一般性的脱色，吸附其反应过程中产生的杂质。其结果也证明，这种一般性的纯化根本无法达到高纯度的要求。 正是基于上述试验和发现，专利技术人完成了此专利技术。 本专利技术的目的在于提供一种头孢孟多酯钠化合物的精制方法，通过特别设计的简 单方法，即可达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的头孢孟多酯钠化合物，优化了制剂产 品质量，保障了临床用药的安全。 本专利技术提供的头孢孟多酯钠化合物的精制方法，包括如下步骤 (1)头孢孟多酯钠和酸反应，析出不溶物头孢孟多酯酸； (2)将头孢孟多酯酸溶解于溶剂中，经大孔吸附树脂后用溶剂洗脱纯化，收集洗脱 液，过滤； (3)将纯化的头孢孟多酯酸和碱反应，生成头孢孟多酯钠。 上述所述的精制方法，其中所述的酸为有机酸和无机酸中的一种或多种，选自盐 酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、苹果酸中的一种或多种，优选为盐酸。 上述所述的精制方法，其中所述的溶剂为乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、乙醚、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种或多种，优选为异丙醇和丙酮体积比为i : i 的混合溶剂。 上述所述的精制方法，其中所述的大孔吸附树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂，优选 为D1300型大孔吸附树脂或BS-55型大孔吸附树脂。 上述所述的精制方法，其中所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、异 辛酸钠、丁酸钠、苯甲酸钠、溴酸钠，优选为乙酸钠。 上述所述的精制方法，头孢孟多酯钠和酸反应至溶液pH值为2-4，优选为2. 5-3。 上述所述的精制方法，头孢孟多酯酸和碱反应至溶液pH值为6-8，优选为6. 5-7。 上述所述的精制方法，其中纯化过程为加入溶液总体积O. l-0.2(g/ml)的活性 炭，室温搅拌吸附20-30分钟。 在本专利技术一个优选的实施方案中，所述头孢孟多酯钠化合物的精制方法，包括如 下步骤 (1)头孢孟多酯钠和酸反应至溶液pH值为2-4，析出不溶物头孢孟多酯酸； (2)将头孢孟多酯酸溶于溶剂中，经苯乙烯型大孔吸附树脂后用溶剂洗脱纯化，收 集洗脱液，过滤； (3)将纯化的头孢孟多酯酸和碱反应至溶液pH值为6-8，生成头孢孟多酯钠。 在一个优选的实施方案中，其中酸为盐酸，溶剂为异丙醇和丙酮体积比为l : l的 混合溶剂，碱为乙酸钠。 在本专利技术一个更优选的实施方案中，所述头孢孟多酯钠化合物的精制方法，包括 如下步骤 (1)将头孢孟多酯钠溶于水中，加入酸溶液至pH值为2. 5-3，析出不溶物，搅拌反 应30-60分钟，过滤，40-5(TC减压干燥，得头孢孟多酯酸； (2)将头孢孟多酯酸溶于溶剂中，加入D1300型大孔吸附树脂或BS-55型大孔吸附 树脂，室温搅拌吸附20-30分钟，用溶剂洗脱纯化，收集洗脱液，过滤； (3)向滤液中滴加碱溶液至pH值6. 5-7，析出不溶物，室温搅拌反应30_60分钟， 过滤，40-50 °C减压干燥，得头孢孟多酯钠。 本专利技术提供的头孢孟多酯钠化合物的精制方法，通过酸碱反应，大孔吸附树脂吸 附，大大提高了头孢孟多酯钠的纯度和含量，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药的安 全；本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。具体实施例方式以下通过实施例进一步解释或说明本专利技术的内容，但这些实施例不应被理解为对本专利技术保护范围的限制。 实施例1头拘,孟多酯钠的精制 (1)将200g头孢孟多酯钠溶于3000ml水中，加入0. lmol/L的盐酸溶液至pH值为2. 5，析出不溶物，搅拌反应60分钟，过滤，5(TC减压干燥，得头孢孟多酯酸181. 4g ; (2)将181.4g头孢孟多酯酸溶于2000ml体积比为1 : 1的异丙醇和丙酮溶液中， 加入D1300型大孔吸附树脂，室温搅拌吸附20分钟，用体积比为1 : l的异丙醇和丙酮溶 液洗脱纯化，收集洗脱液，过滤； (3)向滤液中滴加5%乙酸钠溶液至pH值6. 5，析出不溶物，室温搅拌反应60分 钟，过滤，5(TC减压干燥，得头孢孟多酯钠184. 6g，收率92. 8%， HPLC纯度为99. 6% 。 实施例2头孢,孟多酯钠的精制 (1)将200g头孢孟多酯钠溶于3000ml水中，加入lmol/L的甲酸溶液至pH值为3. O，析出不溶物，搅拌反应40分钟，过滤，45t:减压干燥，得头孢孟多酯酸183. 7g ; (2)将183. 7g头孢孟多酯酸溶于2000ml乙酸乙酯中，加入BS-55型大孔吸附树 脂，室温搅拌吸附30分钟，用乙酸乙酯洗脱纯化，收集洗脱液，过滤； (3)向滤液中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示的头孢盂多酯钠化合物，包括如下步骤：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　（１）头孢盂多酯钠和酸反应，析出不溶物头孢孟多酯酸；　　（２）将头孢孟多酯酸溶解于溶剂中，经大孔吸附树脂后用溶剂洗脱纯化，收集洗脱液，过滤；　　（３）将纯化的头孢孟多酯酸和碱反应，生成头孢孟多酯钠。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王洪胜，
申请(专利权)人：海南本创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]