培哚普利精氨酸盐的α晶形、其制备方法和含有其的药物组合物技术

特征在于其粉末Ｘ－射线衍射图的式（Ⅰ）化合物的α晶形以及含有其的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】培咮普利精氨酸盐的a晶形、其制备方法和含有其的药物组合物本专利技术涉及式(I)培咮普利的L-精氨酸盐的a晶形、其制备方法和含有 其的药物组合物，<formula>formula see original document page 5</formula>培咮普利及其可药用盐，更特别是其精氨酸盐，具有有价值的药理学 性质。它们的主要性质是抑制血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)，这一方面 可以阻止十Jlbk管紧张素I转化为八Wi管紧张素II (一种血管收缩剂)， 另一方面还可阻止緩激肽(一种血管扩张剂)降解为非活性肽。这两种作用 使得培咪普利在心血管病、更特别是动脉高血压与心力衰竭方面具有有益 的作用。培哚普利、其制备及其治疗用途已经在欧洲专利说明书EP 0 049 658 中有描述。培咮普利的精氨酸盐已经在欧洲专利说明书EP 1 354 873中述及。 鉴于该化合物的药学价值，获得稳定性优良的该化合物是最重要的，所述稳定性主要是就吸湿性、粉末可加工性、固体可滤过性、可磨性和溶剂保留性而言的。获得良好定义的晶形能够满足那些要求.专利说明书EP 1354 873描述了培哚普利的精氨酸盐。但是，该文件 没有说明用于获得良好定义的晶形的盐的条件。本申请人现在已经发现，培咮普利的精氨酸盐可以以良好定义的晶形形式获得，其结果是，具有对滤过性、干燥和配制容易性而言有价值的特 性。 '更具体而言，本专利技术涉及式(I)化合物的d晶形，其特征在于釆用具有铜对阴极的衍射计测定和以20角(。)表示的下述粉末X-射线衍射峰4.5、 7.9和13.5。本专利技术优选涉及式(I)化合物的a晶形，其特征在于采用具有铜对阴极 的衍射计测定和以20角(。)表示的下述粉末X-射线衍射峰4.5、 7.9、 13.5、 17.5和20.6。本专利技术甚至更优选涉及式(I)化合物的a晶形，其特征在于采用衍射计 (铜对阴极)测定和以晶面间距d、布扭格角26、强度和相对强度(以占最强 线的百分数表示)表示的下述粉末X-射线衍射图<table>table see original document page 6</column></row><table>本专利技术还涉及式(I)化合物的a晶形的制备方法，其中，将培味普利溶 于含有L-精氨酸的水中，然后加入非极性溶剂和极性溶剂，将所得晶体滤 出，洗涤，然后干燥。对非极性溶剂而言，可以以举例方式提及的有甲基环己烷、环己烷和甲苯。对极性溶剂而言，可以以举例方式提及的有二甲基亚砜、N,N-二甲 基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺和N-曱基-2-吡咯烷酮。如此所得的化合物是由长方体组成的致密形式。根据本专利技术的一项实施方案，将培咮普利溶于含有L-精氨酸的水中， 然后加入甲基环己烷和二甲基亚砜，将所得晶体滤出，洗涤，然后干燥。本专利技术还涉及包含作为活性成分的式(I)化合物的《晶形以及一种或多 种适宜的惰性无毒赋形剂的药物组合物。在本专利技术的药物組合物中，可提 及的更特别是适于口服、胃肠道外(静脉内或皮下)或经鼻施用的那些，例 如片剂或糖衣丸、舌下片、明皿嚢剂、锭剂、栓剂、乳骨剂、软骨剂、 皮肤凝胶、可注射制剂、可饮用混悬剂。所用剂量可以根据紊乱的性质和严重性、施用途径以及患者的年龄及 体重进行调节。剂量在每天l至500mg之间变化， 一次或多次施用。本专利技术的药物组合物还可以含有利尿剂如吲达帕胺。下述实施例解斧说明了本专利技术。在下述实验条件下测定了粉末X-射线衍射谱 西门子D5005衍射计；闪烁检测器； 铜对阴极，40KV电压，30mA电流强度；安装e-e，固定样本；温度环境温度； 测定范围3。至30。； 每次测定之间的增量0.04°; 每步测定时间4秒； 固定狭缝1.6mm; K/ 滤光片(Ni); 无内标；采用西门子狭缝进行调零操作；采用EVA软件(第9.0版)加工实验数据。实施例1:培哚普利精氨酸盐的a晶形于环境温度和搅拌下，将1.5kg水、328g培哚普利和155g L-精氨^入反应器中。当获得澄清溶液时，加入630g曱基环己烷，然后緩慢加入4.7kg 二曱基亚砜。然后将混合物搅拌直至异质混合物的温度稳定在20，0匸左右，然后过滤出混合物，将所得固体洗涤和干燥。 如此所得的化合物是由长方体组成的致密形式。 所得产物的含水量在3.2%左右，其相应于一水合物。射話麟麟培哚普利精氨酸盐的a晶形的粉末X-射线衍射图(衍射角)通过在下表 中归纳的显著的线和强度以及相对强度(以占最强线的百分数表示)给出<table>table see original document page 8</column></row><table>实施例2:药物组合物制备1000片片剂的处方，每片含有4mg活性成分:实施例1的化合物...................................................4g羟丙基纤维素.........................................................2g小麦淀粉...............................................................10 g冊.....................................................................100 g硬月旨酸镁...............................................................滑石粉..................................................................3g权利要求1. 式(I)培哚普利的L-精氨酸盐的α晶形，其特征在于采用具有铜对阴极的衍射计测定和以布拉格角2θ(°)表示的下述粉末X-射线衍射峰4.5、7.9和13.5。2. 根据权利要求l的式(I)化合物的a晶形，其特征在于采用具有铜对阴 极的衍射计测定和以布拉格角2e (。)表示的下述粉末X-射线衍射峰4.5、 7.9、 13.5、 17.5和20.6。3. 根据权利要求l的式(I)化合物的a晶形，其特征在于采用衍射计(铜 对阴极)测定和以晶面间距d、布扭格角2e、强度和相对强度(以占最强线的 百分数表示)表示的下述粉末X-射线衍射图<table>table see original document page 3</column></row><table>4. 根据权利要求l-3任一项的式(I)化合物的a晶形的制备方法，其中， 将培咮普利溶于含有L-精氨酸的水中，然后加入非极性溶剂和极性溶剂， 将所得晶体滤出，洗涤，然后干燥。5. 根据权利要求4的方法，其中非极性溶剂选自甲基环己烷、环己烷 和甲苯。6. 根据权利要求4或5的方法，其中极性溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。7. 根据权利要求4的方法，其中非极性溶剂是甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）培哚普利的Ｌ－精氨酸盐的α晶形，　＊＊＊　（Ⅰ）　其特征在于采用具有铜对阴极的衍射计测定和以布拉格角２θ（°）表示的下述粉末Ｘ－射线衍射峰：４．５、７．９和１３．５。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G科克雷尔，L雷菲布伍尔，JC苏维，P沃图亚特，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]