基于乙内酰脲的激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物，含有所述化合物的药物组合物，其制备方法，和它们的应用方法。所述化合物有效用于治疗特征在于ＭＥＫ活性过高的疾病。因此，所述化合物有效用于治疗诸如癌症、认知和ＣＮＳ障碍的疾病和炎性／自身免疫疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于乙内酰脲的激酶抑制剂 本专利技术涉及用于治疗人类疾病如癌症的乙内酰脲衍生物和它们作为通常称作MEK1和MEK2的两种蛋白激酶的抑制剂的应用。MEK是MAP 激酶/ERK激酶的通用简写，所述的MAP激酶/ERK激酶又是促分裂原活 化蛋白/胞外信号调节激酶激酶的简写。有时也将MEK称作MAPK激酶 或MAP激酶。癌症是以具有非限制性生长、局部膨胀和全身转移潜力的恶性细胞和 肿瘤增殖为特征的疾病。这种不受控制的生长来源于与正常细胞中发现的 那些不同的信号转导途径和对各种生长因子响应的异常。异常包括在信号 级联放大中的一种或多种信号蛋白的内在活性或细胞浓度的改变。这些改 变经常是由可以导致细胞内假的促细胞分裂信号的胞内信号蛋白的遗传 突变或过度表达所导致。促分裂原活化蛋白(MAP)激酶途径表示参与人类癌症的发展和进程的 被最佳表征的信号转导途径之一。该途径，通过Ras/Raf/MEK/ERK信 号级联放大，负责将促细胞分裂信号从细胞表面传送并且放大到细胞核， 在此活化的转录因子调节基因表达并且确定细胞命运。该途径的组成型活 化对于诱导细胞转化是足够的。由于异常受体酪氨酸激酶活化、Ras突变 或Raf突变导致的MAP激酶途径的异常调节活化己经经常在人类癌症中 发现，并且代表确定异常生长控制的主要因子。在人类癌中，Ras突变是 常见的，已在约30%的癌症中被鉴定出。Ras族的GTP酶蛋白(将鸟苷三 磷酸转化为鸟苷二磷酸的蛋白)将信号从活化生长因子受体转播到下游的 胞内伙伴。由活性膜结合的Ras募集的靶点中占优势的是Raf族丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶。Raf族由起Ras下游效应物作用的三种相关激酶(A-、 B-和C-Raf)构成。Ras-介导的Raf活化又引发MEK1和MEK2 (MAP / ERK 激酶1和2)的活化，其又将同时在酪氨酸-185和苏氨酸-183上将ERK1 和ERK2 (胞外信号调节激酶1和2)磷酸化。活化的ERK1和ERK2在细 胞核中移位和累积，在此它们可以磷酸化各种底物，包括控制细胞生长和 存活的转录因子。考虑到Ras / Raf / MEK / ERK途径在人类癌症发展中的 重要性，此信号级联放大中的激酶组分是作为用于调节癌症和其它增殖性 疾病中的疾病进展的潜在重要靶点而出现的。MEK1和MEK2是磷酸化各种MAP激酶的苏氨酸和酪氨酸残基的更 大家族的双特异性激酶(MEKl-7)的成员。MEK1和MEK2由不同的基因 编码，但它们共享在C-末端催化激酶结构域和大部分7V-末端调节域两者 内的高同源性(80%)。在人类癌症中还没有发现致癌形式的MEK1和 MEK2，但是已经表明MEK的组成型活化导致细胞转化。除了 Raf之外， MEK也可以被其它致癌基因活化。迄今为止，MEK1和MEK2唯一已知 的底物是ERK1和ERK2。除了同时磷酸化酪氨酸和苏氨酸残基的独特能 力外，这不常见的底物特异性将MEK1和MEK2置于信号转导级联系统 中的关键点处，这使它们将许多胞外信号整合入MAPK途径中。用也称作CI-1040 (PCT公布号WO 99/01426)的MEK抑制剂2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7V-环丙基甲氧基-3,4-二氟-苯甲酰胺的在先报道的研究提供 了以下进一步的证据，S卩，对于以MEK的活性过高为特征的癌症或其它 人类疾病和由MAPK途径调节的疾病中的药理干涉，MEK1和MEK2代 表有吸引力的靶点。取代的乙内酰脲早先己经报道为葡萄糖激酶活化剂(PCT公布号WO 01/83478)。专利技术概述本专利技术涉及式I的化合物<formula>formula see original document page 9</formula>或其药用盐，其中R1，R2，R3,R4,R5,R6,R7，和R8如本申请中所描述。这些化合 物抑制酶MEK 1和MEK2，所述的MEK 1和MEK2是蛋白激酶，是MAP 激酶信号转导途径的组分，并且因此所述的化合物具有抗-过度增殖细胞活 性。专利技术详述本专利技术涉及式I的化合物其中Rl选自下列组成的组溴，碘，乙炔基，环垸基，烷氧基，氮杂环丁烷基,乙酰基，杂环基，氰基，直链烷基和支链烷基； R2选自下列组成的组氢，氯，氟，和烷基； R3选自下列组成的组氢，氯，和氟；R4选自下列组成的组氢，任选取代的芳基，烷基，和环垸基；R5选自下列组成的组氢和 R6——C——R8其中R6选自下列组成的组羟基，垸氧基，环垸基，任选取代的烷基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；R7和R8独立地选自以下组成的组氢和任选取代的烷基；或 R6和R7可以形成环烷基基团并且R8是氢；及其药用盐或酯。在一方面，本专利技术涉及式I的化合物，其中R1是碘，乙炔基，或环丙基。在另一方面，本专利技术涉及式I的化合物，其中R2是氢，氯，或氟。在另一方面，本专利技术涉及式I的化合物，其中R3是氢。 在另一方面，本专利技术涉及式I的化合物，其中R8是氢或甲基。 在另一方面，本专利技术涉及式I的化合物，其中R4是取代的芳基。 在另一方面，本专利技术涉及式I的化合物，其中R1是碘，乙炔基，或环 丙基,R2是氢，氟，氯，或甲基,R3是氢，R4是任选取代的芳基,R5是<formula>formula see original document page 11</formula>R6是烷氧基，环烷基，或任选取代的芳基，R7是氢，并且R8是氢或甲基。在另一方面，本专利技术涉及式I的化合物，其中R1是碘，乙炔基，或环 丙基，R2是氢，氟，或氯，R3是氢，R4是任选取代的苯基，R5是<formula>formula see original document page 11</formula>R6是任选取代的苯基,R7是氢，并且R8是甲基。 在另一方面，本专利技术涉及式1的化合物，其中Rl是碘，R2是氟或氯，R3 是氢,R4是被垸氧基取代的苯基， R6——C—R8R6是苯基，R7是氢，并且R8是甲基。在另一方面，本专利技术涉及式l的化合物，其中R1是碘,R2是氟或氯，R3 是氢,R4是被2,3-二羟基-丙氧基或2-羟基乙氧基取代的苯基,R5是 <formula>formula see original document page 11</formula>R6是苯基，R7是氢，并且R8是甲基。在根据本专利技术的一个优选实施方案中，提供式I的化合物，其中R4是苯基，该苯基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或 2次-卤素，-P(0)(0-CH3)2,-P(0)(OH)2,-S(0)2-(Cl-C6烷基)，-(0-CH2-CH2)2-0-CH3，禾口-0-(Cl-C6烷基)，其中所述烷基是未取代的或被独立地选自 以下的取代基取代1或2次-OH，-氧代，-C3-C6环烷基，-0-(Cl-C6烷基)，-NH-(C1-C6烷基)或-N(Cl-C6烷基)2,其 中所述垸基是未取代的或被-OH取代，或 -4至6-元杂环，其中所述杂原子选自N， S和0; 并且所有的其它取代基具有以上给出的含义。在根据本专利技术的还有的另一个优选实施方案中，提供式I的化合物,3巾R4是苯基，该苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：　＊＊＊　Ⅰ　其中：　Ｒ１选自下列组成的组：溴，碘，乙炔基，环烷基，烷氧基，氮杂环丁烷基，乙酰基，杂环基，氰基，直链烷基和支链烷基；　Ｒ２选自下列组成的组：氢，氯，氟，和烷基；　Ｒ３选自下列组成的组：氢和氟；　Ｒ４选自下列组成的组：氢，任选取代的芳基，烷基，和环烷基；　Ｒ５选自下列组成的组：氢和　Ｒ６－＊－Ｒ８　其中Ｒ６选自下列组成的组：羟基，烷氧基，环烷基，三卤代烷基，烷基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；　Ｒ７和Ｒ８独立地选自以下组成的组：氢，烷基，和三卤代烷基；或　Ｒ６和Ｒ７可以一起形成环烷基基团并且Ｒ８是氢；　及其药用盐或酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈少清，尼古拉斯约翰西尔韦斯特于比，诺尔曼孔，史蒂文格雷戈里米施克，约翰安松尼莫利泰尔尼，王虹，张筑明，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]