使用由以右通式表示的６－（卤甲基）－１，２－苯并异噁唑－３（２Ｈ）－酮衍生物作为中间体的制备方法，其中Ｒ５是取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团；Ｘ表示卤原子，可以用作以高产率安全且容易地制备３－｛５－［４－（环戊氧基）－２－羟基苯甲酰基］－２－［（３－羟基－１，２－苯并异噁唑－６－基）甲氧基］苯基｝丙酸的方法，该化合物可用作抗风湿剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3-二氢-1,2-苯并异 ...的制作方法
本专利技术涉及3-{5--2-苯基}丙酸酯的制备方法和它的中间体。
技术介绍
3-{5--2-苯基}丙酸(此后称为T-5224)具有优异的抗关节炎作用并且具有折骨抑制作用，另外，它是非常安全的，具有优异的药动力学并且作为抗风湿剂是有价值的(非专利文献1)。 T-5224通过对3-{5--2-苯基}丙酸酯(此后称为T-5224中间体)去保护来制备(专利文献1)。 该T-5224中间体通过使6-(溴甲基)-2-(甲氧基甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮(此后称为制备中间体1-1)或6-(溴甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1，2-苯并异噁唑(此后称为制备中间体1-2)与3-{5--2-羟基苯基}丙酸甲基酯(此后称为制备中间体2)(专利文献1)反应来制备。 然而，制备中间体1-1和制备中间体1-2都具有缺陷例如它们都(a)是油物质并且(b)具有低的纯度和稳定性。 制备中间体1-1和制备中间体1-2的制备方法都具有缺陷例如它们(c)要求复杂的程序例如硅胶柱层析，(d)具有低的产率和(e)使用危险且具有高毒性(氯甲基甲醚)的原材料。 制备中间体2的制备方法具有缺陷例如它(f)要求复杂的程序例如蒸馏和柱层析和(g)使用极其昂贵、易燃且自反应性试剂(偶氮二羰基化合物例如二乙基偶氮二羧酸酯和二异丙基偶氮二羧酸酯)，和(h)产生要求复杂处理的大量氯化铝废液。 通过使制备中间体1-1或制备中间体1-2与制备中间体2反应，制备的T-5224中间体具有缺陷例如它们都是(i)油物质，(j)并且对于离析它们，要求复杂程序例如硅胶柱层析。 使用制备中间体1-1、制备中间体1-2和制备中间体2，制备T-5224中间体的方法是不令人满意的。 中间产物2可以由2-氧代-2H-色烯羧酸或其盐制备。2-氧代-2H-色烯羧酸或其盐的制备方法的实例包括，例如，(A)其中在将6-甲基-2H-色烯-2-酮溴化并与六亚甲基四胺反应之后进行水解和氧化的方法(专利文献2)；(B)使肉桂酸酯闭环的方法，该肉桂酸酯通过数种方法由对羟基苯甲酸或其酯获得(非专利文献2)；(C)使对羟基苯甲酸或其酯闭环的方法(非专利文献3)；(D)其中在进行3-甲酰基-4-羟基苯甲酸和马来酸的Knoevenagel缩合之后进行加热和脱羧基的方法(非专利文献4)。 然而，制备方法(A)具有缺陷例如它(k)要求复杂的程序，(1)存在许多类型的反应试剂并且它们是昂贵的。 制备方法(B)具有缺陷例如(m)闭环反应在高温下，(n)存在许多步骤，和(o)存在许多类型的反应试剂并且它们是昂贵的。 制备方法(C)具有缺陷例如(p)它具有低的产率。 制备方法(D)具有缺陷例如(q)起始物质是昂贵的并且(r)脱羧基反应在高温下。 2-氧代-2H-色烯羧酸或其盐的工业制备方法还不令人满意。 专利文献1国际公开WO03/042150小册子专利文献2国际公开WO2004/050082小册子非专利文献1Arthritis Rheum，2006 Vol.54(9)，S232非专利文献2Chem.Pharm.Bull.，1994，Vol.42，p.2170-2173非专利文献3J.Org.Chem.1951，Vol.16，p.253-261。非专利文献4Annali di Chimica(Rome)1966 Vol.56(6)，p.700-716仍强烈希望一种制备方法，该方法可容易地使用廉价的原材料大量制备T-5224并且对人体是安全的并且不具有大的环境影响。
技术实现思路
在这些条件下，专利技术人进行了深入研究，结果，发现 (1)由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐 其中R1表示氢原子并且R2表示烷氧基，或R1和R2连在一起表示一个键；R3表示环烷基并且R4表示氢原子，或R3和R4是相同的并且各自表示氢原子或烷基，条件是当R1是氢原子并且R2是烷氧基时，R3表示环烷基并且R4表示氢原子，是制备中间体2的制备中的重要的制备中间体； (2)由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐 其中R2a表示烷氧基；R3b表示环烷基，可以容易地如下制备使由以下通式表示的二苯酮衍生物 其中R3a和R4a表示烷基，进行脱烷基化反应而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐 然后使该二苯酮衍生物或其盐在碱存在下进行烷基化反应而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐 其中R3b如上面所限定，然后使该二苯酮衍生物或其盐在碱存在下进行开环反应而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐 其中R2a和R3b如上面所限定，然后使该二苯酮衍生物或其盐进行还原反应； (3)由以下通式表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物 其中R5表示取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团；X表示卤素原子，作为T-5224的制备中间体是有价值的，具体来说，其中R5是任选取代的三苯甲基或四氢-2H-吡喃-2-基的化合物(a)是可以容易处理的固体，(b)具有高的纯度和稳定性，(c)在不使用复杂程序例如硅胶柱层析的情况下制备，(d)以高产率制备，(e)对人体安全，(g)不具有大的环境影响，(h)可以使用廉价的原材料大量制备，并且优于已知的制备中间体1-1和制备中间体1-2； (4)由以下通式表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物 其中R5和X如上面所限定，可以容易地如下制备用取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团保护6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-醇的2位而获得由以下通式表示的6-甲基-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮 其中R5如上所述，接着卤化； (5)由以下通式表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3(2H)-酮衍生物 其中R5和X如上所述，可以容易地如下制备使由以下通式表示的(羟甲基)苯甲酸酯或其盐 其中R6表示烷基，与羟胺或其盐反应而获得由以下通式表示的(羟甲基)苯氧肟酸衍生物或其盐 然后使该(羟甲基)苯氧肟酸衍生物或其盐与亚硫酰卤反应，然后使所得的化合物或其盐在碱存在下进行分子内环化反应而获得由以下通式表示的6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-醇或其盐 其中X如上所述，然后用取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团保护该6-(卤甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-醇衍生物或其盐的2位； (6)由通式的化合物或其盐和通式的化合物制备的T-5224中间体是容易处理的固体； (7)由通式表示的2-氧代-2H-色烯羧酸或其盐 可以容易地如下制备用二氧化锰将由以下通式表示的甲基-2H-色烯-2-酮氧化 而获得由以下通式表示的2-氧代-2H-色烯甲醛 本文档来自技高网...
【技术保护点】
由以下通式表示的苯基丙酸衍生物或其盐的制备方法： ［通式１５］ ＊＊＊ 其中Ｒ↑［２ａ］表示烷氧基；Ｒ↑［３ｂ］表示环烷基；和Ｒ↑［５］表示取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团，包括： 使由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐 ［通式９］ ＊＊＊ 其中Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［３ｂ］如上面所限定，与由以下通式表示的６－（卤甲基）－１，２－苯并异噁唑－３（２Ｈ）－酮衍生物反应： ［通式１４］ ＊＊＊ 其中Ｘ表示卤原子；和Ｒ↑［５］如上面所限定； 如下制备该二苯酮衍生物：在硫酸和水存在下用二氧化锰氧化由以下通式表示的甲基－２Ｈ－色烯－２－酮 ［通式１］ ＊＊＊ 而获得由以下通式表示的２－氧代－２Ｈ－色烯甲醛： ［通式２］ ＊＊＊ 然后通过亚卤酸的盐将该化合物氧化而获得由以下通式表示的２－氧代－２Ｈ－色烯羧酸或其盐： ［通式３］ ＊＊＊ 接着转化成其反应性衍生物，然后使该反应性衍生物与由以下通式表示的化合物反应： ［通式４］ ＊＊＊ 其中Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［４ａ］表示烷基，而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物： ［通式５］ ＊＊＊ 其中Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［４ａ］如上面所限定，然后使该二苯酮衍生物进行脱烷基化反应而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐： ［通式６］ ＊＊＊ 然后使该二苯酮衍生物或其盐在碱存在下进行烷基化反应而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐： ［通式７］ ＊＊＊ 其中Ｒ↑［３ｂ］如上面所限定，然后使该二苯酮衍生物或其盐在碱存在下进行开环反应而获得由以下通式表示的二苯酮衍生物或其盐： ［通式８］ ＊＊＊ 其中Ｒ↑［２ａ］和Ｒ↑［３ｂ］如上面所限定，然后使该二苯酮衍生物或其盐进行还原反应；和 该６－（卤甲基）－１，２－苯并异噁唑－３（２Ｈ）－酮衍生物是根据以下方法（１）或（２）中任一种制备的： （１）包括以下步骤的方法：用取代有一个或多个任选取代的苯基的甲基，或任选取代的含氧杂环基团保护６－甲基－１，２－苯并异噁唑－３－醇的２位而获得由以下通式表示的６－甲基－１，２－苯并异噁唑－３（２Ｈ）－酮衍生物： ［通式１０］ ＊＊＊ 其中Ｒ↑［５］如上面所限定，接着卤化； （２）包括以下步骤的方法：使由以下通式表示的（羟甲基）苯甲酸酯衍生物或其盐： ［通式１１］ ＊＊＊ 其中Ｒ↑［６］表示烷基，与羟胺或其盐反应而获得由以下通式表示的（羟甲基）苯氧肟酸衍生物或其盐： ［通式１２］ ＊＊＊ 然后使该...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：米泽健治，高松保，青木直克，桥本智宏，竹林正弘，铃木敬亮，大西裕司，
申请(专利权)人：富山化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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