一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法技术

本发明专利技术涉及抗血栓药物普拉格雷的制备方法技术领域。本发明专利技术可利用现有的环丙基－２－氟苄基酮，经烯醇酯化、氧化、磺酰化、缩合合成普拉格雷。和已有的方法相比较，本发明专利技术提供的普拉格雷制备方法所用原料及试剂均低毒，劳动防护要求低；而且原料及试剂都价廉易得，产生的三废较少，对环境没有什么污染，生产过程中对设备也无腐蚀；同时操作简单，收率相比现有技术有了很大提高，适用于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗血栓药物普拉格雷(prasugrel)的制备方法

技术介绍
普拉格雷的化学名为2-乙酰氧基-5- ( a -环丙羰基-2-氟苄基)-4， 5， 6， 7_ 四氢噻吩并吡啶，结构式如下式(l)所示，由日本Sankyo和礼来共同开 发，用于治疗血栓，目前已完成的III期临床结果表明普拉格雷与市场中最畅销的 抗血小板药物氯吡格雷相比，它抑制血小板聚集的能力更强、更有效。<formula>formula see original document page 5</formula>式(1)文献EP542411公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下:<formula>formula see original document page 5</formula>该方法存在如下缺点和不足:制备化合物A用的原料液溴以及四氯化碳均有很大的毒性，环境污染很大， 劳动防护要求高；反应产生的强酸性副产物溴化氢对设备腐蚀很大；而且由A和B縮合的收率仅30X，从而使得整个合成收率不高。因此该方法不适于工业 化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的就在于提供一种能应用于工业生产的普拉格雷的制备方法。 为达上述目的，本专利技术所采用的具体技术方案如下 ，其步骤包括 步骤(a)碱性条件下式5化合物与式6化合物缩合得到式7化合物5其中R代表烷基或芳基；步骤(b) 将式7化合物乙酰化得普拉格雷:上述的R，所代表的垸基优选I一IO个碳原子的烷基，最优选为甲基或乙基; 所说的芳基优选苯基、对甲苯基、对硝基苯基等，最优选的是苯基或对甲苯基。步骤(a)可以使用的碱包括有机碱和无机碱，有机碱包括三乙胺、二异丙 基乙基胺、吡啶；无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。 优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。反 应所使用的溶剂包括二氯甲烷、甲苯、苯、醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、酯类、酮类(如丙酮甲基异丁基酮、甲基戊酮等)、乙腈、二甲基甲酰胺等，优选乙腈或二甲基甲酰胺。反应温度在0 150。C均可。步骤(b)的乙酰化剂包括醋酸、醋酐、乙酰氯、醋酸乙酯、醋酸五氟苯酯等；溶剂包括乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃等；反应温度在20 120。C。 上述的式5化合物可由式4化合^l与磺酰氯在碱性条件下反应得到的该反应可以使用的碱包括有机碱和无机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡 啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选有机碱如三乙胺、 二异丙基乙基胺、吡啶等。反应使用的溶剂包括卤代烃、酯类和芳烃，卤代烃如 二氯甲烷、氯仿、二氯乙垸等；芳烃如甲苯、苯等；酯类如乙酸乙酯、乙酸异丙 烯酯、乙酸正丁酯等。优选二氯甲烷和甲苯。该反应在温度一20 10(TC均可行。而式4化合物则可以由化合物1与醋酸异丙烯酯在催化剂的作用下反应得到 式3化合物上述式3化合物的制备中，可用的催化剂包括有机酸和无机酸，有机酸如甲然后将式3化合物在氧化剂的作用下反应-磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐、醋酸等；无机酸如盐酸、硫酸等。 优选甲磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐或醋酸。反应温度一般在25 一120。C。上述式4化合物的制备中，可用的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、 过氧乙酸、次氯酸钠、高氯酸钠等。必要时还可以加入催化剂以加快反应速度， 如Mn、 Fe等离子与配体形成的金属配合物，配合物结构如式(7)所示 (7)其中M二Fe， Mn; n二2，3; x=l—4; y二0 — 2;L二mep bipy phen terPy上述氧化反应的温度在-40—6(TC均可，优选-30—0'C;所用的溶剂为一般 的有机溶剂，如二氯甲垸、甲苯、乙腈等。本专利技术的有益效果和已有的方法相比较，本专利技术提供的普拉格雷制备方法 所用原料及试剂均低毒，劳动防护要求低；而且原料及试剂都价廉易得，产生的 三废较少，对环境没有什么污染，生产过程中对设备也无腐蚀；同时操作简单， 收率相比现有技术有了很大提高，适用于工业化大生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步阐述，但这些实施例不对本专利技术构成任何 限制。熔点用毛细管法测定，温度计未校正；Varian Inova型核磁共振仪(内标TMS， 溶剂CDCl3); Finnign-MAT212型质谱仪；Polarimeter341型旋光仪。 实施例1制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯(式3化合物) 将17. 8g (0. lmol)环丙基-2-氟苄基酮、120g (1. 2mo1 )醋酸异丙烯酯、5.7g (0.03mol)甲苯-4-磺酸加入到反应瓶中，加热回流反应，不断蒸出丙酮，反应完全，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸得红棕色油状物20. 9g，收率95.0%。'H腿R (CDC13) S :7.00—7.59 ( m, 4H ) ， 6.28 ( s， 1H )， 2.05—2.23 (m，3H ), 1.90—94 ( m， 1H )， 0.73 — 0.79 ( m， 2H )， 0.62—0.72 ( m， 2H )。MS-ESI (m/z): 243. 0 ( M+Na)。 实施例2制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮(式4化合物) 将15g (0.068mol) 1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL 二氯甲烷 中，冷却至一1(TC后，分批加入16.6g C0.082mo1)间氯过氧苯甲酸，搅拌反应 5h反应完全，用乙酸乙酯萃取(80mL*3)，有机相用饱和食盐水洗漆(50mL*4)， 无水NaS04干燥，旋蒸得9.8g油状物，可直接投下一步反应。收率75%。^腿R (CDC13) S :7,10—7.35 ( m， 4H )， 5.60 ( s, 1H )， 4.33 (s， 1H ), 1.89 — 1.94 ( m, 1H)， 0.73—0.79 ( m， 2H )， 0.62—0.72 ( m， 2H ) 。 MS—ESI Wz) : 217. 0 ( M+Na)。 实施例3制备l-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮(式4化合物) 将5g (0. 023mol) 1-环丙基-2-(2_氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL乙腈中，加入200mg (C104)4催化剂，冷却至—18。C后再加入 25mL过氧乙酸，搅拌反应5min;反应完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有机 相用饱和食盐水洗涤(20mL*4)，无水NaS04干燥，旋蒸得油状物可直接投下一 步反应。旋蒸得3.2g油状物可直接投下一步反应。收率72%。 实施例4制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮(式4化合物) 将5g (0. 023mol) 1_环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯溶于10mL乙腈中，加 入150mg (CF3S0丄催化剂，冷却至一18°。后再加入25mL过氧化氢， 搅拌反应5min;反应完全，用乙酸乙酯萃取(10 mL*3)，有机相用饱和食盐水 洗涤(20mL*4)，无水NaS04干燥，蒸除溶剂得3. 0g油状物(y=70%)。实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
适于工业生产的普拉格雷的制备方法，其步骤包括：　步骤（ａ）碱性条件下式５化合物与式６化合物缩合得到式７化合物：　＊＊＊　其中Ｒ代表烷基或芳基；　步骤（ｂ）将式７化合物乙酰化得普拉格雷：　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王国平，侯建，孙志国，邹强，于振鹏，
申请(专利权)人：上海现代制药股份有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]