普拉格雷盐及其制备方法，属于血小板抑制剂技术领域。普拉格雷盐化合物，具有式Ⅱ的结构，其中，ＨＡ是酸，包括有机酸或无机酸，有机酸是甲磺酸、富马酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸或乙酰水杨酸，无机酸是氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。将普拉格雷碱基和酸按摩尔比１∶１－２在有机溶剂中反应，反应温度０～１００℃，反应１～２４小时，生成目标产物，从反应产物中收集普拉格雷盐。普拉格雷盐用于制备临床抗凝血、抗血栓及治疗相关疾病的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及血小板抑制剂普拉格雷(Prasugrel)盐及其制备方法。技术背景式I所示结构的化合物为口服抗血小板药Prasugrel (普拉格雷)的母体结构(本专 利中称为普拉格雷碱基)，由美国大型生物制药企业礼来和F1本第一制药三共合作研制。 美国专利US5288726公开了包括式I化合物的几种新的四氢噻吩并吡啶类化合物，它们具 有较好的抗凝血、抗血栓效果，可用于心脏病等相关疾病的治疗。通常，使用药用化合物的药学上可接受的盐。对抗血小板药物例如式I化合物而言也 是如此，这使得制备此类化合物的药学上可接受的盐尤为重要。对此，前人在这方面也做 了一定的工作。美国专利6693115B2公开了式I化合物的盐酸盐和马来酸盐的制备，这两 种盐的形式在它们稳定性和药效方面均有不同程度的提高。
技术实现思路
为了弥补现有技术的不足，本专利技术的提供几种新的。本专利技术的普拉格雷盐化合物,具有式n所示的结构其中，HA是酸,包括有机酸或无机酸，有机酸是甲磺酸、富马酸、醋酸、草酸、丁二 酸、酒石酸、水杨酸或乙酰水杨酸，无机酸是氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸等。 优选的，式II中的HA是甲磺酸、乙酰水杨酸、氢溴酸或氢碘酸。 本专利技术的普拉格雷盐化合物的制备方法，包括如下步骤-将普拉格雷碱基和酸按摩尔比1: l-2在有机溶剂中反应，反应温度0 10(TC，反应 1 24小时，生成目标产物，从反应产物中收集普拉格雷盐。所说的有机溶剂包括醚类、醇类、腈类、酮类、卤代烷烃、垸烃或芳烃有机溶剂之一 或组合。有机溶剂的用量以能溶解普拉格雷为宜。优选的有机溶剂是体积比1/1的乙腈/ 乙醇，或体积比l/l的丙酮/乙醇。优选的，上述制备方法中，先将普拉格雷碱基溶解于有机溶剂中，再将有机酸溶于同样的有机溶剂中并滴加到普拉格雷碱基的有机溶液中进行反应，无机酸中的氢溴酸和氢碘 酸可以直接滴加到普拉格雷碱基的有机溶液中进行反应，无机酸中除氢溴酸和氢碘酸之外 的其他酸也应先溶于同样的有机溶剂中再滴加到普拉格雷碱基的有机溶液中进行反应。 优良效果本专利技术通过对普拉格雷碱与部分有机酸及无机酸的成盐研究，发现了一部分具有良好 水溶性及热稳定性好的普拉格雷盐类化合物，用于制备临床抗凝血、抗血栓及治疗相关疾 病的药物。具体实施方式为了更详细地说明本方明，给出下述制备实例。但本专利技术的范围不局限于此。 实施例l:普拉格雷氢溴酸盐将普拉格雷碱基(2.5 g)溶于适量乙腈/乙醇(体积比1/1)有机溶剂中配制成有机 溶液，向该有机溶液中滴加含40%WT的氢溴酸水溶液0. 8ml，室温反应5-6小时，直至TLC 检测反应完全为止。浓縮后过滤沉淀，得普拉格雷氢溴酸盐粗品。用乙醇重结晶，得普拉 格雷氢溴酸盐精品(2.88 g)，收率95%。纯度99.8% (HPLC)。熔点133°C。 实施例2:普拉格雷氢碘酸盐将普拉格雷碱基(2.5 g)溶于适量丙酮/乙醇(体积比1/1)中，滴加含57%WT的氢 碘酸水溶液0. 9ml到上述有机溶液中，室温反应8-9小时，直至TLC检测反应完全为止。 浓縮后过滤沉淀，得普拉格雷氢碘酸盐粗品。用乙醇重结晶，得普拉格雷氢碘酸盐精品 (3.08g)，收率92%。熔点182°C。 实施例3:普拉格雷甲磺酸盐将普拉格雷碱基(2.5 g)溶于适量丙酮/乙醇(体积比1/1)中，滴加甲磺酸0.5ml 到前述有机溶液中，加热反应6-7小时，直至TLC检测反应完全为止。浓縮后过滤沉淀， 得普拉格雷甲磺酸盐粗品。用乙醚重结晶，得普拉格雷甲磺酸盐精品(2.86g)，收率91%。 熔点250°C (炭化)。 实施例4:普拉格雷乙酰水杨酸盐将普拉格雷碱基(2. 5 g)溶于适量丙酮/乙醇(体积比1/1)中，滴加乙酰水杨酸1. 2g 的前述有机溶液，加热反应7-8小时，直至TLC检测反应完全为止。浓縮后过滤沉淀，得 普拉格雷乙酰水杨酸盐粗品。用石油醚重结晶，得普拉格雷乙酰水杨酸盐精品(3.52g)， 收率95%。熔点25CTC (炭化)。权利要求1.普拉格雷盐化合物，具有式II所示的结构id="icf0001" file="S2008100148732C00011.gif" wi="53" he="25" top= "47" left = "81" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，HA是酸，包括有机酸或无机酸，有机酸是甲磺酸、富马酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸或乙酰水杨酸，无机酸是氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。2. 如权利要求l所述的普拉格雷盐化合物,其中式II中的HA是甲磺酸、乙酰水杨酸、 氢溴酸或氢碘酸。3. 权利要求l所述的普拉格雷盐化合物的制备方法，包括如下步骤 将普拉格雷碱基和酸按摩尔比1: l-2在有机溶剂中反应，反应温度0 10(TC,反应1 24小时，生成目标产物，从反应产物中收集普拉格雷盐。4. 如权利要求3所述的普拉格雷盐化合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂 包括醚类、醇类、腈类、酮类、卤代垸烃、烷烃或芳烃有机溶剂之一或组合。5. 如权利要求3所述的普拉格雷盐化合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂 是体积比1/1的乙腈/乙醇。6. 如权利要求3所述的普拉格雷盐化合物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂 是体积比1/1的丙酮/乙醇。7. 如权利要求3所述的普拉格雷盐化合物的制备方法，其特征在于所述反应中先将 普拉格雷碱基溶解于有机溶剂中，再将有机酸溶于同样的有机溶剂中并滴加到普拉格雷碱 基的有机溶液中进行反应。全文摘要，属于血小板抑制剂
普拉格雷盐化合物，具有式II的结构，其中，HA是酸，包括有机酸或无机酸，有机酸是甲磺酸、富马酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸或乙酰水杨酸，无机酸是氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。将普拉格雷碱基和酸按摩尔比1∶1-2在有机溶剂中反应，反应温度0～100℃，反应1～24小时，生成目标产物，从反应产物中收集普拉格雷盐。普拉格雷盐用于制备临床抗凝血、抗血栓及治疗相关疾病的药物。文档编号A61P7/02GK101255169SQ20081001487公开日2008年9月3日 申请日期2008年3月26日 优先权日2008年3月26日专利技术者刘兆鹏, 董月辉 申请人:山东大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
普拉格雷盐化合物，具有式Ⅱ所示的结构：＊＊＊（Ⅱ）其中，ＨＡ是酸，包括有机酸或无机酸，有机酸是甲磺酸、富马酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸或乙酰水杨酸，无机酸是氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘兆鹏，董月辉，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。