本发明专利技术涉及符合式（Ⅰ）的双分子，其中：Ａ表示式（Ⅱａ）（Ⅲａ）的具有抗疟活性分子的残基或有利于生物利用率的残基；Ｂ表示任选地被取代的环烷基，或Ｂ表示可以任选地被取代的双－或三环基团，或者Ｂ表示２个彼此通过单键或亚烷基链连接的环烷基；ｍ和ｎ独立地表示０、１或者２；Ｒ５表示氢原子，烷基，环烷基或Ｃ１－３－亚烷基－环烷基；Ｚ１和Ｚ２表示亚烷基，组合体Ｚ１＋Ｚ２＋Ｃｉ＋Ｃｊ表示单－或多环结构，Ｚ１或者Ｚ２可以表示单键，Ｒ１和Ｒ２，相同或者不同，表示氢原子或者能够提高水溶解性的官能团；Ｒｘ和Ｒｙ一起形成环状过氧化物，其包含４－８个键和在环结构中包含１或者２个补充氧原子，其任选地被一个或多个基团Ｒ３取代；其可以是碱或酸加成盐形式，水合物或者溶剂化物的形式，外消旋形式，异构体和它们的混合物，以及它们的非对映异构体和它们的混合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含过氧化物衍生物的双分子、它们的合成和治疗用途 本专利技术涉及包含过氧化物衍生物的特别地具有抗疾活性的杂交分子(mol6cules hybrides),涉及其合成和其治疗应用。疰疾是在世界上主要的引起死亡的传染性原因之一，每年感染 100-200百万人。近年来，在观察到的疾病的显著增长是由于多种因素， 其中-带菌体，即疾蚊，其正变成耐常规和便宜杀虫剂，如DDT(是l，l,l-三氯-2,2-双(对-氯苯基)-乙烷的缩写)；-在危险地区中的人口增长；并且主要地，-许多恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的菌抹对通常使用的药 物如氯喹和曱氟喹的抗性，该寄生虫对疾病的致命形式负责。青蒿素(从黄花蒿提取出的有效抗疟药)的发现已经引起对具有 内过氧化物官能的分子(如青蒿素)的注意。青蒿素和某些它的半合成衍 生物(如，青蒿曱醚和青蒿酯)预先被证明对恶性疟原虫的抗性菌抹是非 常活性。然而，这些天然来源的化合物的高成本和不确定的供应限制 了它们的使用。因此，合成的抗疟药化合物具有益处，其可以以低成 本获得。而且，上述分子一般地是强烈地进行新陈代谢，使得它们更 难于用作为治疗物质。以编号WOO 1/77105和WO2005/04619公开的国际申请描述了由具 有抗痴性质的化合物构成杂交分子和过氧化物类型衍生物。然而，这 些偶联产品虽然有效，但强烈地进行新陈代谢。因此，看起来需要研究新的具有有效抗痴活性的同时具有改善的 药理学性质(特别地ADME(吸收、分布、新陈代谢、排除性质))的化合 物，使它们特别地适合用作药物。为此目的，本专利技术人已经开发了新的具有有效抗疟活性的杂交分 子种类，并且其也具有改善的ADME性质。这种新的对应于具有如下 所述的式(I)的化合物的分子种类，在人类肝微粒体上具有改善的新陈 代谢稳定性，因而证实本专利技术的化合物用作药物的价值。因此，本专利技术涉及式(I)的化合物，涉及它们的合成和它们的生物 应用，尤其用于治疗寄生虫病，如疟疾。12本专利技术涉及式(I)的化合物:A—(CH2)m —B——(CH2)nRxA表示參具有抗痴活性分子的残基，其选自.式(IIa)的氨基喹啉r-B2V^ '、4一-RN_R,R'-B(lla)(I)^巾-R和R，，相同或者不同，各自表示一个或多个(例如l-5)的取代 基，所述取代基在与它们连接的环上占据不同位置，其选自.氢或面素原子，-OH, -CF3, -OCF3,芳基，-O-芳基，杂芳 基，烷基或-O-烷基，所述烷基包含1-5个碳原子；.环烷基或者-O-环烷基，所述环烷基可以包含3-5个碳原子；,N02或-N(Ra, Rb),其中Ra和Rb,相同或者不同，各自独立地表示氢原子或者包含1-5个碳原子的烷基；或者Ra和Rb,相同或者不同，表示可以包含3-5个碳原子的环烷基；或者Ra和Rb与跟它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基或者哌。定基；-114表示氲原子或者可以包含1-5个碳原子的烷基，或者R4表示 可以包含3-5个碳原子的环烷基；\ l\ rrcN—R200780021855.0说明书第3/50页画B工表示氮原子和B2表示画CH4连节(Chainon), 或者B!表示-CH-链节(Chainon),和B2表示氮原子； .式(IIIa)的基团:Re-CHOH- (Ilia)其中，R6表示芳基，优选地为9-菲基或者含氮杂环残基，优选地 为任选地用一个或多个(例如1-5个)基团R取代的4-喹啉基，基团R 如对式(IIa)的化合物所定义。*或者A表示有利于生物利用率的残基，后者在单或多环分子或在 链中具有一个或多个选自N、0和S的杂原子，所述分子可以包含6-18 个饱和或者不饱和的碳原子，所述链可以包含1-18个直链碳原子，其 任选地被取代，如胍織的、吗啉代、肽的或者聚胺残基；一B表示环烷基，其可以包含3-8个碳原子，任选地用一个或多个 选自以下的基团取代卣素原子、羟基、可以包含1-6个碳原子的烷基， 或者可以包含3-6个碳原子的环烷基；*或者B表示可以包含4-18个碳原子的双-或三环基团，任选地 一皮一个或多个选自以下的基团取代卣素原子、羟基、可以包含1-6 个碳原子的烷基，或者可以包含3-6个碳原子的环烷基；*或者B表示2个可以包含3-6个碳原子的环烷基，所述环烷基 通过单键或者可以包含1或者2个碳原子的亚烷基链被连接在一起；一m和n独立地表示0、 l或者2;一R5表示氬原子或者烷基，-C(O)-烷基或者-C(O)O-烷基，所述烷 基可以包含1-5个碳原子；，或者Rs表示环烷基，-C(O)-环烷基或者-C(O)O-环烷基，或者 d-3-亚烷基-环烷基，所述环烷基可以包含3-6个碳原子；一Zi和Z2，相同或者不同，表示可以包含1-4个饱和或者不饱和 的碳原子的亚烷基，组合体Z!+Z2+Ci+Cj因此表示 參或者可以包含3-10个碳原子的环烷基； 或者可以包含4-18个碳原子的多环结构； Zi或者Z2可以表示在碳原子Ci和Cj之间的单键，了解的是，Zj 和Z2不能都同时表示单键；一Ri和R2，相同或者不同，表示氢原子或者能够提高水溶解性的 官能团；一Rx和Ry—起形成环状过氧化物，其包含4-8个链节(Chainon) 和在环结构中包含1或者2个补充氧原子(即，在该环中总共有3-4个 氧原子)，Qj是所述环状过氧化物的顶点(sommets)之一；所述环状过氧化物用基团Rg取代，113表示1-8个彼此相同或者不 同的基团，其占据在该过氧化物环的碳原子上的任何位置并且选自以 下原子和基团.氳，卣素原子，-OH, -CF3, -N02, -OCF3,芳基，-O-芳基， 杂芳基，烷基或-O-烷基，所述烷基包含l-10个碳原子；.环烷基可以包含3-7个碳原子，并且可以进一步包含1-3个 选自氧、氮和硫的杂原子，任选地纟皮一个或多个(例如l-8个)选自以下 的基团取代卣素原子、羟基、可以包含l-8个碳原子的烷基，或者可 以包含3-8个碳原子的环烷基；.-O-环烷基，其可以包含3-7个碳原子；.双-或三环基团，其可以包含4-18个^友原子，并且还可以包 含1-6个选自氧、氮和硫的杂原子，任选地用一个或多个选自以下的基 团取代卣素原子、羟基、可以包含1-8个碳原子的烷基，或者可以包 含3-8个碳原子的环烷基；.或者由在过氧化物环上的相邻碳原子携带的两个R3基团可 以一起形成包含5或者6个碳原子的饱和或者不饱和的环烷基，所述 R3基团它本身可以被1-6个如上所定义的取代基Rg取代；.或者由该过氧化物环的相同碳原子携带的两个R3基团可以 一起形成可以包含3-7个碳原子的环烷基或者可以包含4-18个碳原子 的双-或三环基团(其因此将位于该过氧化物环上的螺位置)有利地，残基A将本专利技术的式(I)的化合物引导(drains)到寄生虫的 内部，因此其对亚铁血红素(Mme)或寄生虫蛋白质施加烷基化影响。 式(I)的化合物可以以^咸或酸加成盐形式存在。上述加成盐还形成 为本专利技术的一部分。所述盐有利地用药物学可接受的酸进行制备，但 是其他有用酸的盐，用于提纯或者分离式(I)的化合物，也组成本专利技术 的一部分。本专利技术的化合物也可以以水合物或者溶剂化物的形式存在，即以15与一个或多个水分子或者本文档来自技高网...
【技术保护点】
符合下面式（Ⅰ）的化合物： Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｂ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊－＊ （Ⅰ） 其中 Ａ表示： ●具有抗疟活性分子的残基，其选自： ．式（Ⅱａ）的氨基喹啉： ＊＊＊ （Ⅱａ） 其中 －Ｒ和Ｒ’，相同或者不同，各自表示一个或多个的取代基，所述取代基在与它们连接的环上占据不同位置，其选自： ．氢或卤素原子，－ＯＨ，－ＣＦ↓［３］，－ＯＣＦ↓［３］，芳基，－Ｏ－芳基，杂芳基，烷基或－Ｏ－烷基，所述烷基 包含１－５个碳原子； ．环烷基或者－Ｏ－环烷基，所述环烷基可以包含３－５个碳原子； ．－ＮＯ↓［２］或－Ｎ（Ｒ↓［ａ］，Ｒ↓［ｂ］），其中Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］，相同或者不同，各自独立地表示氢原子或者包含１－５个碳原子的烷基； 或者Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］，相同或者不同，表示可以包含３－５个碳原子的环烷基； 或者Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］与跟它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基或者哌啶基； －Ｒ↓［４］表示氢原子或者可以包含１－５个碳原子的烷基，或者Ｒ↓［ ４］表示可以包含３－５个碳原子的环烷基； －Ｂ↓［１］表示氮原子和Ｂ↓［２］表示－ＣＨ＝链节， 或者Ｂ↓［１］表示－ＣＨ＝链节，和Ｂ↓［２］表示氮原子； ．式（Ⅲａ）的基团： Ｒ↓［６］－ＣＨＯＨ－ （Ⅲａ） 其中，Ｒ↓［６］表示芳基，优选地为９－菲基或者含氮杂环残基，优选地为任选地被一个或多个基团Ｒ取代的４－喹啉基，基团Ｒ如对式（Ⅱａ）的化合物所定义； ●或者Ａ表示有利于生物利用率的残基，后者在单或多环分子或在链中具有一个或多个选自Ｎ、 Ｏ和Ｓ的杂原子，所述分子可以包含６－１８个饱和或者不饱和的碳原子，所述链可以包含１－１８个直链碳原子，其任选地被取代，如胍鎓、吗啉代、肽的或者聚胺残基； －Ｂ表示环烷基，其可以包含３－８个碳原子，任选地用一个或多个选自以下的基团取代： 卤素原子、羟基、可以包含１－６个碳原子的烷基，或者可以包含３－６个碳原子的环烷基； ●或者Ｂ表示可以包含４－１８个碳原子的双－或三环基团，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、可以包含１－６个碳原子的烷基，或者可以包含 ３－６个碳原子的环烷基； ●或者Ｂ表示２个可以包含３－６个碳原子的环烷基，所述环烷基通过单键或者可以包含１或者２个碳原子的亚烷...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A佩莱特，B穆尼尔，F科斯莱丹，
申请(专利权)人：法国国家科学研究中心，帕鲁梅德股份公司，赛诺菲安万特，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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