N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的盐制造技术

制备并表征了Ｎ－羟基－３－［４－［［［２－（２－甲基－１Ｈ－吲哚－３－基）乙基］氨基］甲基］苯基］－２Ｅ－２－丙烯酰胺的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及N-羟基-3-苯 基-2E-2-丙烯酰胺的盐以及包含其的药物组合物和使用其的治疗方法。相关
技术介绍
化合物N-羟基-3--2E-2画丙烯酰胺(或者N-羟基-3-(4-U2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)醒乙基氨基]画 甲基}-苯基)-丙烯酰胺)具有如在WO 02/22577中描述的式(I)的结构O(I)该化合物被认为具有有价值的药理性质；因此，它可以例如用作可用于治 疗对抑制组蛋白脱乙酰酶活性有响应的疾病的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。WO 02/22577没有公开N-羟基-3- 甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的任何具体的盐或盐7JC合物或溶剂化物。专利技术概述本专利技术涉及N-羟基-3-甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的盐酸盐、乳酸 盐、马来酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、苯曱酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、>&充 酸盐、琥珀酸盐、钠盐、钾盐、钓盐和锌盐。本专利技术还涉及包含如下的药物组合物(a)治疗有效量的本专利技术的N-羟 基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的 盐；和(b)至少一种可药用的载体、稀释剂、媒介物或赋形剂。本专利技术还涉及治疗对抑制组蛋白脱乙酰酶活性有响应的疾病的方法， 该方法包括给需要该治疗的受治疗者施用治疗有效量的本专利技术的N-羟基 -3-氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的盐 的步骤。附图简述图l显示了 ]\-羟基-3-氨基曱基苯 基-2E-2-丙烯酰胺游离碱的形式A、 B、 C、 HA和HB的x-射线粉末衍射图。图2显示了 N-羟基-3-甲基苯 基-2E-2-丙烯酰胺的盐酸盐的x-射线粉末衍射图。图3A、 3B和3C分别显示了N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基氨基I甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺的DL-乳酸盐的形式A、 Ha和Sa的x-射幾粉 末衍射图。图3D和3E分别显示了N-羟基-3-甲基l苯基I-2E-2-丙烯酰胺的无水L-乳酸盐和D-乳酸盐的x-射线粉 末衍射图。图4显示了 N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯 基-2E-2-丙烯酰胺的马来酸盐的形式A和HU的x-射线粉末衍射图。图5显示了 N-羟基-3-氨基曱基苯 基l-2E-2-丙烯酰胺的半酒石酸盐的形式A、 B和C的x-射线粉末衍射图。图6显示了 N-羟基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯 基I-2E-2-丙烯酰胺的曱磺酸盐(甲烷磺酸盐)的形式A和B的x-射线粉末衍射图。图7显示了N-羟基-3-甲基苯 基]-2E-2-丙烯酰胺的乙酸盐的形式A和SA的x-射线粉末衍射图。7图8显示了本专利技术的N-羟基-3-絲]甲基苯基卜2E-2-丙烯酰胺的苯曱酸盐的形式A、 Sa和Sb的x-射幾粉末衍射图。图9显示了本专利技术的N-羟基-3-曱基]苯基-2￡-2-丙烯酰胺的枸橼酸盐的x-射线粉末衍射图。图IO显示了 N-羟基-3-甲基]苯基卜2E-2-丙烯酰胺的半富马酸盐的形式A、 B和HA的x-射线粉末衍射图。图ll显示了本专利技术的N-羟基-3-H-苯基卜2五-2-丙烯酰胺的龙胆酸盐的x-射线粉末衍射图。附图说明图12显示了本专利技术的]^-羟基-3-苯基-2E-2-丙烯酰胺的半苹果酸盐的形式A和SA的x-射线粉末衍射图。图13显示了本专利技术的^羟基-3--2E-2-丙烯酰胺的丙二酸盐的x-射线粉末衍射图。图14显示了本专利技术的N-羟基-3-曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的草酸盐的x-射线粉末衍射图。图15显示了 N-羟基-3-氨基]曱基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的磷酸盐的形式A、 SA、 SB和HA的x-射线粉末衍射图。图16显示了 N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基l苯基-2E-2-丙烯酰胺的丙酸盐的形式A和SA的x-射线粉末衍射图。图17显示了 N-羟基-3--2E-2-丙烯酰胺的硫酸盐的形式A和Sa的x-射线粉末衍射图。图18显示了 N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基曱基l苯基-2E-2-丙烯酰胺的半琥珀酸盐的形式A、B、SA和HA的x-射线粉末衍射图。专利技术详述如本文所用的"盐"指通过使有机酸或碱药物与可药用的无机或有机酸或碱进行反应而制得的化合物；如本文所用的"盐"包括按照本专利技术制备的盐的水合物和溶剂化物。示例性的可药用的无机或有机酸或碱如在"药用盐手册(J^wiflf^oA 0/TA"r附fl"Wcfl/5""/te)， P.H. Stahl和C.G. Wermuth (编者)，VHCA,苏黎世2002，第334-345页"中的表l-8所列。如本文所用的"多晶型物"指在x-射线粉末衍射图、物理化学性质和/或药物动力学性质及热力学稳定性方面不同于另 一种的不同的"晶体变体"(crystal modification)或"多晶型形式"或"晶形"。本专利技术的第一项实施方案涉及N-羟基-3-苯基-2E-2-丙烯酰胺的盐。在优选的实施方案中，盐选自N-羟基-3-氨基l甲基!苯基1-2￡画2-丙烯酰胺的盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(甲烷磺酸盐)、酒石酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、钠盐、钾盐、钙盐和锌盐。本专利技术的特别优选的实施方案涉及N-羟基-3-曱基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的盐酸盐、乳酸盐(DL-乳酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐；无水形式、7jC合物形式和溶剂化物形式)、马来酸盐、曱磺酸盐和半酒石酸盐。因此，本专利技术涉及]^-羟基-3--2E-2-丙烯酰胺的盐酸盐，优选N-羟基-3-氨基j曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺的占优势形式。于环境温度在平衡后没有发现另外的多晶型物；在磷酸盐緩冲液(pH = 6.8)中盐酸盐转化为游离碱。！^-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-111-吲咮-3-基)乙基l氨基甲基I苯基-2E-2-丙烯酰胺的盐酸盐的XRPD显示在图2中。本专利技术还涉及!^羟基-3-氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的乳酸盐，优选N-羟基-3-氨基甲基苯基I-2E-2-丙蹄酰胺的l:l乳酸盐、N-羟基-3-苯基]-2￡-2-丙烯酰胺的乳酸盐一水合物或N-羟基-3-甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的DL-乳酸盐、更优选l:l 01^乳酸盐一7^合物或1\-羟基-3-苯基l-2E-2-丙烯酰胺的L-(+)-乳酸盐；更优选乳酸盐是N-羟基-3-氨基l甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的无水L-(+)-乳酸盐。N-羟基-3-甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的L-(+)-乳酸盐的XRPD图显示在图3D中。]\-羟基-3-苯基-2E-2-丙烯酰胺的无水D-(-)-乳酸盐。N-羟基-3-\-羟基-3-4-苯基]-2E-2-丙烯酰胺的D-(-)-乳酸盐无水形式的熔化和分解均发生在约184.rC。本专利技术还涉及N-羟基-3-甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的马来酸盐，优选N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH画p引咮画3画基)乙基氨基甲基l苯基I-:2E-:2-丙烯酰胺的l:l马来酸盐。马来本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｎ－羟基－３－［４－［［［２－（２－甲基－１Ｈ－吲哚－３－基）乙基］氨基］甲基］苯基］－２Ｅ－２－丙烯酰胺的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D帕保克沙基斯，F施托瓦塞尔，JS鲍伊瓦，J斯莱德，M阿克莫格鲁，P卡普因斯基，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]