磺酰氨基羧酸制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式Ⅰ的化合物适用于制备用于预防和治疗在其过程中与基质降解金属蛋白酶的活性增加有关的疾病的药物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于新的磺酰氨基羧酸，其制备方法和作为药物的用途。专利申请EP 0606046，WO95／35276和WO96／27583描述了芳基磺酰氨基异羟肟酸和其作为基质金属蛋白酶抑制剂的作用。特定的芳磺酰氨基羧酸用作制备凝血酶抑制剂(EP0468231)和醛糖还原酶抑制剂的中间体(EP0305947)。专利申请EP0757037也描述了磺酰氨基羧酸衍生物作为金属蛋白酶抑制剂的作用。此外，已证实芳基磺酰基可用作α-氨基羧酸氨基官能团的有效的保护基(R．Roemmele，H．Rapoport，有机化学杂志(J．Org．Chem．)53(1988)，2367-2371)。在寻找治疗结缔组织疾病的有效化合物的努力中，已经发现根据本专利技术的磺酰氨基羧酸是基质金属蛋白酶的强抑制剂。其特殊的价值是抑制Stromelysin(基质金属蛋白酶3)和嗜中性白细胞胶原酶(MMP-8)，因为这两种酶都关键性地参与了作为软骨组织的重要组分的蛋白聚糖的降解(A．J．Fosang et al．临床研究杂志(J．Clin．Invest．)98(1996)，2292-2299)。因此，本专利技术是关于式Ⅰ的化合物和／或其立体异构体和／或其生理上可容许的盐 式中R1是1．苯基，2．被下列基团一或二取代的苯基2．1．直链，支链或环状的(C1-C6)烷基，2．2．羟基，2．3．(C1-C6)烷基-C(O)-O-，2．4．(C1-C6)烷基-O-，2．5．(C1-C6)烷基-O-(C1-C4)烷基-O-，2．6．卤素，2．7．-CF3，2．8．-CN，2．9．-NO2，2．10．HO-C(O)-，2．11．(C1-C6)烷基-O-C(O)-，2．12．亚甲基二氧代(methylenedioxo)，2．13．R4-(R5)N-C(O)-，2．14．R4-(R5)N-，或3．选自3．1-3．15的杂芳基，其未取代或被2．1-2．14描述的基团取代3．1．吡咯，3．2．吡唑，3．3．咪唑，3．4．三唑，3．5．噻吩，3．6．噻唑，3．7．噁唑，3．8．异噁唑，3．9．吡啶，3．10．嘧啶，3．11．吲哚，3．12．苯并噻吩，3．13．苯并咪唑，3．14．苯并噁唑，或3．15．苯并噻唑，R2，R4和R5相同或不同，是1．氢原子，2．(C1-C6)烷基，3．HO-C(O)-(C1-C6)烷基，4．苯基-(CH2)n-，其中苯基未取代或被2．1-2．14描述的基团一或二取代，或被-NH-C(O)-(C1-C3)烷基取代，n是整数0，1或2，或5．吡啶甲基，或6．R4和R5与环上氨基一起形成4-7元环，其中一个碳原子任选被-O-、-S-或-NH-替换，或4-7元环的两个相邻的碳原子是苄基的一部分，R3是1．氢原子，2．(C1-C10)烷基，其中烷基未取代和／或烷基的一个氢原子被-OH替代，3．直链或支链(C2-C10)链烯基，4．R2-O-(C1-C6)烷基，5．R2-S(O)n-(C1-C6)烷基，其中n具有上述含义，6．R2-S(O)(=NH)-(C1-C6)烷基7． 其中n是整数0，1或2，W是氮、氧或硫原子，8、苯基-(CH2)m，其中m是整数0，1，2，3，4，5或6和／或-(CH2)m链的一个氢原子被-OH替代和苯基未取代或被下列基团一或二取代8．1 2．1-2．14描述的基团，8．2-O-(CH2)m-苯基，其中苯基未取代或被2．1-2．14描述的基团一或二取代，m是整数0，1，2，3，4，5或6，8．3-C(O)-(CH2)m-苯基，其中苯基同8．2定义，9．杂芳基-(CH2)m-，其中杂芳基同3．1-3．15定义，m同上述定义和／或-(CH2)m-链的一个氢原子被-OH替代和杂芳基未取代或被下列基团一或二取代9．1 2．1-2．14描述的基团，9．2 -CH(O)，9．3 -SO2-苯基，其中苯基未取代或同8．2或8．3的定义，9．4 -O-(CH2)m-苯基，10．-(CH2)m-P(O)(OH)-(C1-C3)烷基，其中m同上述定义，或11．R6-C(O)-(C1-C6)烷基，其中R6是1．氢原子，2．(C1-C6)烷基，其中烷基是直链、支链或环状的，3．苯基，其未取代或被2．1-2．14描述的基团取代，4．杂芳基，其同3．1-3．15定义和／或被2．1-2．14描述的基团取代或被-(C1-C4)烷基-COOH取代，5．HO-，6．R2O-，其中R2具有上述定义，7．R4-(R5)N-，其中R4和R5同上述定义，8．杂芳基-(CH2)m-NH-，其中杂芳基同3．1-3．15定义和／或被2．1-2．14描述的基团取代，m同上述定义，9．R4-(R5)N-NH-，其中R4和R5同上述定义，或10．HO-C(O)-CH(R3)-NH-，其中R3同上述定义，或R2和R3一起形成亚式(Ⅱ)的具有环上羧基的环， 其中r是整数0，1，2或3和／或环中的一个碳原子被-O-、-S-或-(R7)N-替换，其中R7是1．氢原子，2．(C1-C6)烷基，3．苯基，其未取代或被2．1-2．14描述的基团取代，4．苄基，其未取代或被2．1-2．14描述的基团取代，或5．R2N-C(=NH)-，其中R2具有上述含义，和／或亚式Ⅱ环中的碳原子被(C1-C6)烷基、苯基、苯基-(CH2)m-或HO-一或多取代，A是a)共价键，b)-O-，c)-CH=CH-或d)-C≡C-，B是a)-(CH2)m-，其中m具有上述含义，b)-O-(CH2)p，其中p是整数1-5，或c)-CH=CH-和X是-CH=CH-，氧原子或硫原子。优选式Ⅰ化合物，式中R1是1．苯基，或2．被下列基团一取代的苯基2．1．(C1-C6)烷基，其中烷基是直链，支链或环状的，2．2．-OH，2．3．(C1-C6)烷基-C(O)-O-，2．4．(C1-C6)烷基-O-，2．5．(C1-C6)烷基-O-(C1-C4)烷基-O-，2．6．卤素2．7．-CF3，或2．8．R4-(R5)N-，R2，R4和R5相同或不同，是1．氢原子，或2．(C1-C6)烷基，R3是1．(C1-C10)烷基，其中烷基是直链，支链或环状的，和／或烷基的氢原子被-OH替代，2．R2-S(O)n-(C1-C6)烷基，其中R2是(C1-C6)烷基或苯基-(CH2)n-，n是整数0或1，3．苯基-(CH2)m-，其中苯基未取代或被2．1-2．14描述的基团一或二取代和／或-(CH2)m-链的一个氢原子被-OH替代，m是整数1，2，3，4或5，4．杂芳基-(CH2)m-，其中杂芳基具有3．3，3．5，3．6，3．9或3．11描述的含义和／或被2．1-2．14描述的基团取代和／或-(CH2)m-链的一个氢原子被-OH替代，m是整数1，2，3或4，5．R6-C(O)-(C1-C6)烷基，其中R6是1．-OH2．R2O-，其中R2同上述定义，3．R4-(R5)N-，其中R4和R5同上述定义，或4．R4和R5与环上氨基一起形成5-6元环，其中一个碳原子任选被-O-，-S-或-NH-替换，或5-6元环的两个相邻的碳原子是苄基的一部分，6．R2和R3一起形成亚式Ⅱ的含有环上羧基的环，其中n是整数1或2和／或环中的一个碳原子被-O-或本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物和／或其立体异构体和／或其生理上可容许的盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中： Ｒ↑［１］是１．苯基， ２．被下列基团一或二取代的苯基： ２．１．直链，支链或环状的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基， ２．２．羟基， ２．３．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－， ２．４．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｏ－， ２．５．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－Ｏ－， ２．６．卤素， ２．７－ＣＦ↓［３］， ２．８．－ＣＮ， ２．９．－ＮＯ↓［２］， ２．１０．ＨＯ－Ｃ（Ｏ）－， ２．１１．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－， ２．１２．亚甲基二氧代， ２．１３．Ｒ↑［４］－（Ｒ↑［５］）Ｎ－Ｃ（Ｏ）－， ２．１４．Ｒ↑［４］－（Ｒ↑［５］）Ｎ－，或 ３．选自３．１－３．１５的杂芳基，其未取代或被２．１－２．１４描述的基团取代： ３．１．吡咯， ３．２．吡唑， ３．３．咪唑， ３．４．三唑， ３．５．噻吩， ３．６．噻唑， ３．７．＊唑， ３．８．异＊唑， ３．９．吡啶， ３．１０．嘧啶， ３．１１．吲哚， ３．１２．苯并噻吩， ３．１３．苯并咪唑， ３．１４．苯并＊唑，或 ３．１５．苯并噻唑， Ｒ↑［２］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］相同或不同，是 １．氢原子， ２．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基， ３．ＨＯ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基， ４．苯基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中苯基未取代或被２．１－２．１４描述的基团一或二取代，或被－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基取代，ｎ是整数０，１或２，或 ５．吡啶甲基，或 ６．Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与环上氨基一起形成４－７元环，其中一个碳原子任选被－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＨ－替换，或４－７元环的两个相邻的碳原子是苄基的一部分， Ｒ↑［３］是１．氢原子， ２．（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基，其中烷基未取代和／或烷基的一个氢原子被－ＯＨ替代， ３．直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）链烯基， ４．Ｒ↑［２］－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基， ５．Ｒ↑［２］－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中ｎ具有上述含义， ６．Ｒ↑［２］－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基， ７．＊...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：W索瓦特，W施瓦博，M舒多克，B哈瑟，
申请(专利权)人：萨诺费阿文蒂斯德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]