抗抑郁的2,3-二氢-7H-[1,4]二英并[2,3-e]吲哚的吲哚四氢吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术提供用于治疗中枢神经系统疾病，包括抑郁症、强迫症、恐慌症、一般性焦虑症、性机能障碍、摄食障碍和乙醇或可卡因滥用造成的成瘾性障碍的式（Ⅰ）化合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3－二氢－7H－二噁英并吲哚的吲哚四氢吡啶衍生物的制作方法
本专利技术涉及，3-二氢-7H-二噁英并吲哚的吲哚四氢吡啶衍生物，其制备方法，其使用方法，以及含有它们的药物组合物。
技术介绍
重性抑郁症是影响超过人口的5％的严重健康问题，一生中的发病率为15-20％。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在治疗抑郁症和相关疾病方面取得了重大成功，成为最主要的处方药。但其仍具有作用开始慢，产生充分的治疗效果通常需要数周这样的缺陷。另外，其只对不到三分之二的病人有效。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)用于处置抑郁症和其它病状是众所周知的。SSRIs通过阻断5-羟色胺的神经元再摄取，从而增加突触空间中5-羟色胺的浓度，并从而增强突触后5-羟色胺受体的活化来工作的。但是，尽管单剂量的SSRI可以抑制预计将增加突触5-羟色胺的神经元5-羟色胺转运体，但在获得临床改进之前仍需要长期治疗。有人提出SSRIs增加血清素激活的细胞体附近的5-羟色胺量，并且过量的5-羟色胺激活体-树自身受体5-HT1A受体，引起主前脑区中5-羟色胺释放的减少。这种负反馈限制了可以由抗抑郁剂诱发的突触5-羟色胺的增量。5-HT1A拮抗剂限制该负反馈并将改善5-羟色胺再摄取机理的效力。(Petez，V.，等，The Lancet，3491594-1597(1997))。这样的复合治疗预计将加速5-羟色胺再摄取抑制剂的效果。因此，非常希望提供既抑制5-羟色胺再摄取，又作为5-HT1A受体拮抗剂的改良的化合物。专利技术概述根据本专利技术，提供一组由下式I表示的新化合物 其中R1、R3、R4、R5和R7独立地为氢、卤素、氰基、氨甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰氧基、氨基、一或二烷基氨基(其中各烷基含有1-6个碳原子)、2-6个碳原子的烷酰胺基、或1-6个碳原子的烷磺酰胺基；R2为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基或三氟甲基；R6为氢或1-6个碳原子的烷基；Z为CR7或N；及其可药用盐。在本专利技术的一些优选实施方案中，R1为氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基。在本专利技术的更优选实施方案中，R1为氢或1-6个碳原子的烷基。R1进一步更优选氢。在本专利技术的其它实施方案中，R2为氢、三氟甲基、或1-6个碳原子的烷基。在本专利技术的更优选的实施方案中，R2为氢或低级烷基。在本专利技术的一些实施方案中，R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基。更优选R3、R4和R5独立地选自卤素、氰基和氢。进一步更优选R3、R4和R5独立地选自卤素和氢。当Z为CR7时，R7优选为氢、卤素、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基，更优选R7为卤素、氰基或氢。进一步更优选R7为卤素或氢。R6优选为氢或低级烷基。最优选的化合物是其中R1为氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基，R2为氢、三氟甲基或1-6个碳原子的烷基，R3、R4和R5独立地选自氢、卤素和氰基，R6为氢的化合物。进一步更优选的本专利技术的化合物是其中R1为氢，R2为氢或低级烷基、R3、R4和R5独立地选自氢和卤素、Z为CR7，R6为氢，R7为氢或卤素的化合物。本专利技术涉及2，3-二氢-7H-二噁英并吲哚衍生物的R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的混合物。在本申请中，本专利技术的产物的名称—其中没有指明2，3-二氢-7H-二噁英并吲哚衍生物的绝对构型—打算包括单独的R和S对映异构体以及二者的混合物。在本专利技术的一些优选实施方案中，优选S立体异构体。当优选一个立体异构体时，在一些实施方案中可以提供实质上不含相应的对映异构体的该立体异构体。这样，实质上不含相应的对映异构体的对映异构体是指这样一种化合物，其通过分离技术分离或离析，或被制备成不含相应的对映异构体。本专利技术使用的“实质上不含”是指该化合物由显著更大比例的一种立体异构体组成。在优选的实施方案中，该化合物由至少约90重量％一种优选立体异构体组成。在本专利技术的其它实施方案中，该化合物由至少约99重量％一种优选立体异构体组成。优选的立体异构体可以通过本领域的技术人员公知的任何方法从外消旋混合物中分离，包括高效液相色谱法(HPLC)，和手性盐的形成和结晶、或通过本文所述的方法。例如，参见Jacques，等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，等，Tetrahedron332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions268页(E.L.Eliel著，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。本文使用的烷基是指脂肪烃链，包括直链和支链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。低级烷基是指含1-3个碳原子的烷基。本文使用的烷酰胺基是指基团R-C(＝O)-NH-，其中R为1-5个碳原子的烷基。本文使用的烷酰氧基是指基团R-C(＝O)-O-，其中R为1-5个碳原子的烷基。本文使用的烷磺酰胺基是指基团R-S(O)2-NH-，其中R为1-6个碳原子的烷基。本文使用的烷氧基是指基团R-O-，其中R为1-6个碳原子的烷基。本文使用的氨甲酰基是指基团-CO-NH2。本文使用的烷氧羰基是指基团R-O-C(＝O)-，其中R为1-5个碳原子的烷基。本文使用的卤素是指氯、溴、氟和碘。可药用盐是从下列的有机和无机酸衍生的那些盐乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羟基乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸和类似的已知容许的酸。本专利技术的具体例子包括2--8-甲基-2，3-二氢-7H--二噁英并吲哚；2--2，3-二氢-7H--二噁英并吲哚；2-{甲基}-2，3-二氢-7H--二噁英并吲哚；8-乙基-2--2，3-二氢-7H--二噁英并吲哚；和8-乙基-2--2，3-二氢-7H--二噁英并吲哚。因此，本专利技术的另一方面提供制备式(I)化合物的方法，该方法包括下面的方法之一a)将式(II)的化合物 其中R1和R2与本文的定义相同，X为离去基团，如卤素或有机磺酰氧基，如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，与式(III)的化合物反应 其中Z、R3、R4、R5和R6与本文的定义相同，得到式(I)的化合物；或(b)将式(I)的碱性化合物转变成其可药用酸加合盐；或(c)将式(I)化合物的异构体混合物拆分，分离出式(I)化合物的一个对映异构体，或其可药用盐。如果需要，在上述反应中，在反应之前可以将反应性的取代基/位置进行保护，然后脱保护。式I的2，3-二氢-7H--二本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［７］独立地为氢、卤素、氰基、氨甲酰基、２－６个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、１－６个碳原子的烷基、１－６个碳原子的烷氧基、２－６个碳原子的烷酰氧基、氨基、一或二烷基氨基，其中各烷基含有１－６个碳原子、２－６个碳原子的烷酰胺基、或１－６个碳原子的烷磺酰胺基；Ｒ↑［２］为氢、卤素、１－６个碳原子的烷基或三氟甲基；Ｒ↑［６］为氢或１－６个碳原子的烷基；Ｚ为ＣＲ↑［７］或Ｎ；或其可药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：加里保罗斯塔克，梅甘德兰，比龙埃布尔布拉沃，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]