制备(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法技术

本发明专利技术提供了一种方法，通过该方法，可以以低的成本、简单的方式和高的产率将在分子中具有羧基的各种化合物（１）的羧基转化为（二氧杂环戊烯酮－４－基）甲基酯。按照下面所示的反应路线制备式（３）化合物的方法包括在溶剂中，在相转移催化剂和金属碘化物存在下，使式（１）的羧酸与式（２）的４－氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物反应，其中Ｑ表示有机基团，Ｍ表示氢原子、碱金属、碱土金属或过渡金属，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］表示氢原子、任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基或任选取代的苯基。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种方法，通过该方法，可以以工业规模有利地制备可用作药物、农用化学品等的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物。
技术介绍
迄今为止，在处理在分子中具有羧基的化合物(此后称为羧酸)以将所述羧基转化为(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯的方法中，广泛使用其中R′表示氢原子或任选取代的烷基等，X′表示卤素原子的式(4)所示化合物 作为起始原料。目前已知的一种用于将羧酸中的羧基转化为(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯的方法是采用4-溴甲基-5-甲基二氧杂环戊烯酮，如下所示(参见例如USP4448732) 使用所述高反应性的4-溴甲基-5-甲基二氧杂环戊烯酮，所述方法以相当高的产率制备出需要的化合物。但是，使用4-溴甲基化合物的该方法对于工业规模的生产来说不是非常有利，因为4-溴甲基二氧杂环戊烯酮化合物的化学稳定性差，并且成本相当高。另一方面，已知4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物的化学稳定性比4-溴甲基二氧杂环戊烯酮更好，并且也更容易获得。但是，即使使该化合物在4-溴甲基二氧杂环戊烯酮化合物进行反应的相同条件下进行所述反应，也不能实现向(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯的有效转化。在这种情况下完成了本专利技术，并且本专利技术的目的是提供一种方法，通过该方法，使用4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物，可以处理分子中具有羧基的各种化合物，以简单的方式和高的收率将所述羧基转化为(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯。
技术实现思路
为实现所述目的，本专利技术人进行了深入的研究，并且发现，通过在合适的溶剂中，在相转移催化剂和金属碘化物存在下，使式(1)的羧酸和式(2)的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物反应，可以有效地进行向(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯的转化反应。在该发现基础上完成了本专利技术。这样，按照本专利技术的第一方面，提供了一种制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法， 其中，Q表示有机基团，R1和R2各自独立地表示氢原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的苯基，条件是R1和R2可结合在一起形成任选取代的具有3-8个碳原子的环，该方法通过在溶剂中，在相转移催化剂和金属碘化物存在下，使式(1)的羧酸和式(2)的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物反应实现， 其中在式(1)中，Q具有如上定义的含义，M表示氢原子、碱金属、碱土金属或过渡金属，n表示M的化合价，在式(2)中，R1和R2具有如上定义的含义。按照本专利技术的第二方面，提供了一种制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法， 其中，Q表示有机基团，R1和R2各自独立地表示氢原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的苯基，条件是R1和R2可结合在一起形成任选取代的具有3-8个碳原子的环，该方法通过在溶剂中，在其中Ra-Rd各自独立地表示C7-20烷基或C7-20芳烷基的式RaRbRcRdNOH的季铵氢氧化物和金属碘化物存在下，使式(5)的羧酸和式(2)的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物反应实现， 其中在式(5)中，Q具有如上定义的含义；在式(2)中，R1和R2具有如上定义的含义。在本专利技术中，优选使用极性溶剂作为所述溶剂。在本专利技术中，所述金属碘化物的用量优选为所述式(2)的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物的5-20％摩尔，并且还优选使用碱金属碘化物作为所述金属碘化物。另外在本专利技术中，优选使用季铵盐作为所述相转移催化剂，并且更优选使用三烷基苄基铵卤化物。在制备其中所述Q是具有β-内酰胺环的稠合杂环基团的式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物时，特别优选应用本专利技术。在本专利技术中，还优选进一步加入一种碱，其量至少相当于所使用的式(2)所示4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物中含有的酸性杂质的量。在本专利技术中，还优选通过通过多个反应段升高反应温度来进行所述反应，更优选通过在两个反应段中升高反应温度来进行所述反应，其中第一段在40℃或40℃以下，第二段在50℃或50℃以上。在本专利技术中，使用具有相当高化学稳定性和容易获得的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物，并且本专利技术的特征在于向反应体系中加入相转移催化剂和金属碘化物。按照本专利技术，可以以简单的方式和高的收率，将羧基转化为(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯。下面将详细描述本专利技术。本专利技术提供了一种通过在溶剂中，在金属碘化物和相转移催化剂存在下，使式(1)的羧酸和式(2)的化合物反应而制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯化合物的方法，如下面的反应路线所示 1)式(1)化合物在式(1)中，Q表示有机基团。术语“有机基团”是指由包括碳原子的数种构成元素组成的官能团。具体实例包括C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基，其可任选地被G1取代；C2-6链烯基，如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基和正己烯基，其可任选地被G1取代；C2-6炔基，如乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、正戊炔基和正己炔基，其可任选地被G1取代；可任选地被G1取代的苯基；萘基，如α-萘基和β-萘基，其可任选地被G1取代；芳烷基，如苄基、2-苯基乙基、α-甲基苄基和3-苯基丙基，其可任选地被G1取代；和可任选地被G1取代的杂环基团。所述可任选地被G1取代的杂环基团可以是单环的或稠合的。单环杂环基团的具体实例包括如下面所列举的(A)5-元饱和杂环基团，(B)5-元不饱和杂环基团，(C)6-元饱和杂环基团，和(D)6-元不饱和杂环基团。(A)5-元饱和杂环基团 (B)5-元不饱和杂环基团 (C)6-元饱和杂环基团 (D)6-元不饱和杂环基团 示范性的稠合杂环基团包括具有β-内酰胺环的下列稠合杂环基团，其提供了β-内酰胺抗菌剂的基本骨架 其中r1和r4表示1-羟乙基或者任选取代的苯甲酰氨基，r2，r5，r6，r7和r8各自独立地表示氢或C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基，其可任选地被G1取代；C2-6链烯基，如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基和正己烯基，其可任选地被G1取代；C2-6炔基，如乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、正戊炔基和正己炔基，其可任选地被G1取代；可任选地被G1取代的四氢呋喃基和杂环基团；喹啉基如喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基和喹啉-8-基；异喹啉基如异喹啉-2-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基和异喹啉-8-基。另外，G1表示下列基团硝基；氰基；卤原子如氟、氯、溴和碘；C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；C1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基；C1-6烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基和叔丁基亚磺酰基；C1-6烷基磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基；C1-6烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（３）的（二氧杂环戊烯酮－４－基）甲基酯衍生物的方法，＊＊＊（３）其中，Ｑ表示有机基团，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地表示氢原子、任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基或任选取代的苯基，条件是Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可结 合在一起形成任选取代的具有３－８个碳原子的环，该方法通过在溶剂中，在相转移催化剂和金属碘化物存在下，使式（１）的羧酸衍生物和式（２）的４－氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物反应实现，＊＊＊其中在式（１）中，Ｑ具有如上定义的含义，Ｍ表 示氢原子、碱金属、碱土金属或过渡金属，ｎ表示Ｍ的化合价；在式（２）中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］具有如上定义的含义。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：绵井敏幸，高濑满，寒河江隆浩，森重雄，川原典明，
申请(专利权)人：阿斯比奥制药株式会社，日本曹达株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]