本发明专利技术提供了制备式（Ⅰ）化合物的方法，所述方法包括使式（Ⅱ）的化合物与式（Ⅲ）的化合物或丙烯酰胺反应，接着（在后一种情况下）使所得的式（Ⅳ）中间体与式Ｒ↑［２］－ＯＨ的醇，以及其它试剂或各种试剂的混合物反应，其中所述其它试剂或各种试剂的混合物能促进式Ⅳ的化合物重排和氧化，得到异氰酸酯中间体，该中间体接着再与式Ｒ↑［２］－ＯＨ的醇反应，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［１６］如说明书中定义。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备带有N-2-(烷氧基酰氨基)乙基取代基的氧杂双哌啶化合物的新方法。现有技术有关具有9-氧杂-3，7-二氮杂双环-壬烷(氧杂双哌啶)结构的化合物的报导非常少。因此，基本上还没有特别适合制备氧杂双哌啶化合物的现有方法。在Chem.Ber.96(11)，2827(1963)中公开了某些氧杂双哌啶化合物，在合成1，3-二氮杂-6-氧杂-金刚烷中作为中间体。在J.Org.Chem.31，277(1966)、61(25)，8897(1996)、63(5)，1566(1998)和64(3)，960(1999)中公开了具有氧杂双哌啶环结构的半缩醛(及相关化合物)，它们是氧化1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二醇或者还原1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二酮过程中意外得到的产物。在J.Org.Chem.32，2425(1967)中公开了1，3-二甲基-3，7-二甲苯酰磺基-9-氧杂-3，7-二氮杂双环壬烷，它是在试图将反-1，3-二甲基-1，5-二甲苯酰磺基-1，5-二氮杂环辛烷-1，3-二醇乙酰化中得到的产物。上述文献没有一个公开或提出了合成带有N-2-(烷氧基酰氨基)乙基取代基的氧杂双哌啶化合物的方法。国际专利申请WO 01/28992描述了各种各样的氧杂双哌啶化合物的合成方法，指出所述化合物可用于治疗心率失常。在公开的化合物中许多带有N-2-(叔丁氧基酰氨基)乙基取代基。但是在WO01/28992中没有公开将N-2-(烷氧基酰氨基)乙基取代基引入到氧杂双哌啶核上的方法，这种方法包括(a)采用来自磺酸2-(烷氧基酰氨基)乙酯的磺酸根进行亲核取代；或(b)使氧杂双哌啶与丙烯酰胺反应，接着将所得的伯酰胺重排得到异氰酸酯中间体，随后使该中间体与醇反应。我们现在意外发现带有N-2-(烷氧基酰氨基)乙基取代基的氧杂双哌啶可按照这种方法，容易地从相应的N-未取代的氧杂双哌啶制得。专利技术概述本专利技术的第一方面提供了一种制备式I化合物的方法， 其中R1表示H，氨基保护基或式Ia的结构片断 其中R3表示H、卤基、C1-6烷基、-OR6、-E-N(R7)R8或，与R4结合一起，表示＝O；R4表示H、C1-6烷基或与R3一起表示＝O；R6表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b或-C(O)N(R10a)R10b；R7表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b、-S(O)2R9c、-pN(R10a)R10b或-C(NH)NH2；R8表示H、C1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R9d；R9a至R9d在本文中使用时每次出现独立表示烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代和/或封端卤基、芳基和Het2)、芳基、Het3或R9a和R9d独立表示H；R10a和R10b在本文中使用时每次出现独立表示H或C1-6烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代和/或封端卤基、芳基和Het4)、芳基、Het5或一起表示C3-6亚烷基，任选被氧原子间隔；E在本文中使用时每次出现表示化学键或C1-4亚烷基；p表示1或2。A表示-G-、-J-N(R11)-或-J-O-(其中后两个基团中的N(R11)-或O-与带R3和R4的碳原子连接)；B表示-Z-，-Z-N(R12)-、-N(R12)-Z-、-Z-S(O)n-或-Z-O-(其中后两个基团中的Z与带R3和R4的碳原子连接)；G表示化学键或C1-6亚烷基；J表示C2-6亚烷基；Z表示化学键或C1-4亚烷基；R11和R12独立表示H或C1-6烷基；n表示0、1或2；R5表示苯基或吡啶基，这两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代-OH、氰基、卤基、硝基、C1-6烷基(任选被-N(H)C(O)OR13a封端)、C1-6烷氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14i)C(O)N(R14j)R14k、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d；R13a至R13d独立表示C1-6烷基；R14a和R14b独立表示H、C1-6烷基或一起表示C3-6亚烷基，得到4至7元含氮环；R14c至R14m独立表示H或C1-6烷基；和Het1至Het5在本文中使用时每次出现独立表示5至12元杂环基团，含1个或多个选自以下的杂原子氧、氮和/或硫，该杂环基团任选被被一个或多个选自以下的取代基取代＝O、-OH、氰基、卤基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h和-N(R15i)S(O)2R15j；R15a至R15j独立表示C1-6烷基、芳基或R15a至R15i独立表示H；条件是(a)当R4表示H或C1-4烷基；和A表示-J-N(R11)-或-J-O-时；则B不表示-N(R12)-、-S(O)n-、-O-或-N(R12)-Z-(其中后一基团-N(R12)与带R3和R4的碳原子相连)；(b)当R3表示-OR6或-E-N(R7)R8，其中E表示化学键时，则(i)A不表示化学键、-J-N(R11)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R12)-、-S(O)n-、-O-或-N(R12)-Z-(其中后一基团-N(R12)与带R3和R4的碳原子相连)；和R2表示C1-6烷基(任选被一个或多个选自以下的取代基取代和/或封端-OH、卤基、氰基、硝基和芳基)或芳基，其中各芳基和芳氧基任选被取代，另有声明除外；所述方法包括使式II的化合物 其中R1如上定义，与以下(i)或(ii)反应(i)式III化合物 其中R16表示未取代的C1-4烷基，C1-4全氟烷基或苯基，后一基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代C1-6烷基，卤基、硝基和C1-6烷氧基，和R2如上定义；(ii)丙烯酰胺；接着使所得的式IV的中间体 其中R1如上定义，与式R2-OH的醇，以及其它试剂或各种试剂的混合物反应，其中所述其它试剂或各种试剂的混合物能促进式IV的化合物重排和氧化，得到异氰酸酯中间体，该中间体接着再与式R2-OH的醇反应，其中R2如上定义。该方法在下文中称为“本专利技术方法”。除非另有声明，否则本文定义的烷基可为直链，或者当具有足够的碳原子数(即最少为三个碳原子)时，可为支链和/或环状基团。此外，当具有足够的碳原子数(即最少为四个碳原子)时，这种烷基和烷氧基也可为部分环状/无环的。这种烷基和烷氧基也可为饱和，或者当具有足够的碳原子数(即最少为两个碳原子)时，可为不饱和的和/或被一个或多个氧和/或硫原子间隔。除非另有声明，否则烷基和烷氧基也可被一个或多个卤素原子取代，尤其是氟原子取代。除非另有说明，否则本文中所定义的亚烷基可为直链，或者当具有足够的碳原子数(即最少为两个碳原子)时，可为支链基团。这种亚烷基也可为饱和的，或当具有足够的碳原子数(即最少为两个碳原子)时，为不饱和和/或被一个或多个氧和/或硫原子间隔。除非另有声明，否则亚烷基也可被一个或多个卤素原子取代。本文所用的术语＂芳基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式Ⅰ化合物的方法， ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ↑［１］表示Ｈ，氨基保护基或式Ⅰａ的结构片断： ＊＊＊ Ⅰａ 其中 Ｒ↑［３］表示Ｈ、卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、－ＯＲ↑［６］、－Ｅ－Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｒ↑［８］或与Ｒ↑［４］结合在一起，表示＝Ｏ； Ｒ↑［４］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或与Ｒ↑［３］一起表示＝Ｏ； Ｒ↑［６］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｅ－芳基、－Ｅ－Ｈｅｔ↑［１］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９ａ］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９ｂ］或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１０ａ］）Ｒ↑［１０ｂ］； Ｒ↑［７］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｅ－芳基、－Ｅ－Ｈｅｔ↑［１］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９ａ］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９ｂ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９ｃ］、－［Ｃ（Ｏ）］↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［１０ａ］）Ｒ↑［１０ｂ］或－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ↓［２］； Ｒ↑［８］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｅ－芳基或－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９ｄ］； Ｒ↑［９ａ］至Ｒ↑［９ｄ］每次出现时独立表示烷基（任选被一个或多个选自以下的取代基取代和／或封端：卤基、芳基和Ｈｅｔ↑［２］）、芳基、Ｈｅｔ↑［３］或Ｒ↑［９ａ］和Ｒ↑［９ｄ］独立表示Ｈ； Ｒ↑［１０ａ］和Ｒ↑［１０ｂ］每次出现时独立表示Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基（任选被一个或多个选自以下的取代基取代和／或封端：卤基、芳基和Ｈｅｔ↑［４］）、芳基、Ｈｅｔ↑［５］或一起表示Ｃ↓［３－６］亚烷基，任选被氧原子间隔； Ｅ每次出现时表示化学键或Ｃ↓［１－４］亚烷基； ｐ表示１或２； Ａ表示－Ｇ－、－Ｊ－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－或－Ｊ－Ｏ－（其中后两个基团中的Ｎ（Ｒ↑［１１］）－或Ｏ－与带Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的碳原子连接）； Ｂ表示－Ｚ－，－Ｚ－Ｎ（Ｒ↑［１２］）－、－Ｎ（Ｒ↑［１２］）－Ｚ－、－Ｚ－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－或－Ｚ－Ｏ－（其中后两个基团中的Ｚ与带Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的碳原子连接）； Ｇ表示化学键或Ｃ↓［１－６］亚烷基； Ｊ表示Ｃ↓［２－６］亚烷基； Ｚ表示化学键或Ｃ↓［１－４］亚烷基； Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立表示Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基； ｎ表示０、１或２； Ｒ↑［５］表示苯基或吡啶基，这两个基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：－ＯＨ、氰基、卤基、硝基、Ｃ↓［１－６］烷基（任选被－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：L奇马，D克拉丁贝尔，R辛克莱尔，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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