制备N1-(2＇-吡啶基)-1,2-丙烷二胺氨基磺酸的方法及其用于合成生物活性哌嗪技术

本发明专利技术涉及制备Ｎ１－（２′－吡啶基）－１，２－烷烃二胺氨基磺酸式（Ⅱ）的方法，包括将化合物式（Ⅰ）和ＮＨ↓［２］Ｒ’反应，其中Ｒ和Ｒ’的定义见说明书。本发明专利技术还涉及化合物式（Ⅱ）及其旋光异构体，化合物式（Ⅱ）是制备手性哌嗪衍生物的中间体，后者对于５－ＨＴ↓［１Ａ］受体有活性。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2－丙烷二胺氨基磺酸的方法以及它在合成生物活性哌嗪中 ...的制作方法专利技术的领域本专利技术涉及制备N-芳基哌嗪及其中间体方法的领域。专利技术的背景式A的哌嗪 其中R是低级烷基，Ar是未取代或取代的芳基或杂芳基，以及Q是氢，CO-(低级)烷基，CO-环烷基或CO-芳基，和*是手性中心，是潜在的5HT1A受体结合剂。U.S.专利No.6,127,357教导这种哌嗪衍生物用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病。这种哌嗪对映体对5HT1A受体有不同的结合能力，因此它们的潜在能力，选择性及代谢效果是不同的。WO 9703982教导这种哌嗪的某些对映体显示改进的5HT1A结合亲和性和生物利用率，因此需要开发另一种制备这种旋光优选的哌嗪的有效、容易操作、廉价和安全的方法。WO 9533725教导了使用对映体纯的2-(5-甲基-2，2-二氧-1，2，3-氧杂噻唑烷-3-基)吡啶烷基化相应的1-芳基-哌嗪合成某些手性哌嗪式A的方法。WO 9533725还教导了使用1-芳基哌嗪的氨基磺酸酯的亲核开环反应和使用各种伯胺或仲胺的开环反应(参见L.T.Boulton，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1999，1421-1429)。WO 97/37655和Cignarella等人(Farmaco Ed.Sci.；31；1976；194，196)讨论了N1-(2’吡啶基)-1，2-丙烷二胺的制备方法和反应。专利技术的概述本专利技术涉及制备N1-(2′-吡啶基)-1，2-烷烃二胺氨基磺酸式II的方法，包括将化合物式I和NH2R’反应 其中R选自C1-C3烷基，R′是H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C2-C7酰基，C5-C10芳基C6-C11芳酰基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，二-(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基，(C5-C10)芳基(C1-C6)烷基，和二-(C5-C10)芳基-(C1-C6)烷基。本专利技术还包括化合物式II及其旋光异构体。本专利技术的方法包括一个或多个以下反应步骤化合物式II可以氢化将R′转化为H(假如R’不表示H时)，然后使用酸水解形成化合物式III。 无论其中R′＝H的化合物式II或者是化合物式III都可以和化合物式IV反应形成化合物式V 其中Ar是二氢苯并二氧杂环己烯基或苯并二氧杂环己烯基，或者是用直到三个独立地选自卤素，甲氧基，卤代甲基，二卤代甲基，三卤代甲基中的取代基任意取代的苯基，L是合适的基团如卤素(特别是氯或溴)，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯或p-溴苯基-磺酰基氧基。化合物式V可以在碱存在下使用选自芳酰基氯，芳酰基溴和芳酰基酸酐的芳酰基化合物处理，形成化合物式VI 其中芳基表示用直到三个独立地选自以下基团取代的C6-C12芳基卤素原子，烷基，烷氧基，烷氧基羰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基，氰基和酰胺基取代基，它们每个不多于6个碳原子。本专利技术的目的是提供用于制备N-芳基哌嗪的新的中间体化合物式II。本专利技术另一目的是提供用于制备N-芳基哌嗪及其中间体的新的方法。本专利技术另一目的是提供制备化合物式II的新的方法。在考虑到本文提供的本专利技术的详细说明和随后的权利要求书以后，本专利技术的其它目的和优点对于本领域的技术人员是明显的。专利技术的详细说明本专利技术的优选实施方案是使用N1-(2’-吡啶基)-1，2-丙烷二胺氨基磺酸制备N-芳基哌嗪的新的方法，特别是使用其中芳基是4-氰基苯基的式VI制备N-芳基哌嗪的方法。本专利技术的另一优选实施方案是制备N1-(2’-吡啶基)-1，2-丙烷二胺氨基磺酸(用于制备N-芳基哌嗪的新的，容易游离的固体中间体)及新的衍生物(也用于制备N-芳基哌嗪)的方法。本专利技术方法的某些化合物含有一个不对称碳原子，形成化合物的对映体形式。应该理解本专利技术所述的对映体包括外消旋混合物。具有碱性氨原子的化合物能够和许多不同的酸形成络合物(质子酸或非质子酸)。本专利技术还包括和无机或有机酸通过加成反应形成的可接受的盐的形式，无机酸例如是盐酸(HCl)，氢溴酸(HBr)，氢碘酸(HI)，硫酸，磷酸，硝酸是可用的；有机酸例如乙酸，丙酸，柠檬酸，马来酸，苹果酸，酒石酸，邻苯二甲酸，琥珀酸，甲磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，苯磺酸是可用的。在本专利技术的一个优选实施方案中，其中Ar是二氢苯并二氧杂环己烯基的化合物式IV通过苯胺的二烷基化制备，反应在过量氯乙醇存在下进行，随后将得到的羟基部分转化为合适的离去基团，例如Cl，Br，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯 另外其中Ar是二氢苯并二氧杂环己烯基的化合物式IV可以通过使用卤代乙酸烷基酯的苯胺的二烷基化反应，随后还原制备。 在本专利技术的优选实施方案中，其中R＝CH3的式I化合物使用氨开环，同时发生立体中心的转化，得到N1-(2’-吡啶基)-1，2-丙烷二胺氨基磺酸，是很容易分离的固体。在另一实施方案中，氨基磺酸酯式I用胺例如苄基胺或二苯甲基胺开环，得到相应的氨基磺酸，得到的化合物能够在加氢条件下进行氢化反应，得到氨基磺酸，该实施方案说明如下 其中R’是二苯甲基或苄基。本专利技术的另一优选方面是N1-(2’-吡啶基)-1，2-丙烷二胺氨基磺酸能够和二甲磺酸酯偶合，形成哌嗪 其中*表示不对称碳立体中心。氨基磺酸部分在和二甲磺酸酯偶合步骤中作为保护基形成哌嗪，在全部合成序列中哌嗪化合物的手性保持不变。本专利技术提供使用N1-(2’-吡啶基)-1，2-丙烷二胺氨基磺酸的方法，后者用于合成旋光活性的N，N’-二取代哌嗪，反应一步完成，是立体选择的，并且以简便的方式进行。旋光活性的N.N′-二取代哌嗪具有作为5-HT1A(5-羟色案)受体拮抗剂的活性。在化合物式IV中，L可以是任何合适的离去基团，本领域的技术人员很容易确定的那些基团在实施本专利技术中是合适的，合适的离去基团的实例包括氯，溴，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，和P-溴苯基磺酰基氧基。在本专利技术反应中当需要有酸、碱或溶剂存在时，任何本领域公知的合适的酸、碱或溶剂均可以使用，本领域的技术人员很容易确定合适的溶剂、酸及碱用于实施本专利技术。以下实施例用于说明本专利技术的实施方案，但是不构成对本专利技术范围的限制。个别步骤的试剂和溶剂仅仅是为了说明本专利技术的方法被给出，可以使用本领域公知的其它试剂和溶剂代替。实施例1使用二苯甲基胺将氨基磺酸酯开环 往氨基磺酸酯式I(R＝甲基)(8.0g，37mmol)的乙腈(64mL)溶液中加入氨基二苯基甲烷(8.1g，44mmol)，于室温在氩气保护下搅拌反应混合物2天，然后温热到55℃ 8小时，过滤得到的悬浮液，用Et2O(40mL)洗涤，空气干燥得到12g(82％)上述化合物式VII，为灰白色固体。Rr＝0.31(10∶1 CHCl3∶CH3OH)；1H NMR(DMSO)δ9.77(bs，1H，OH)，7.15-8.0(m，13H)，6.7-6.8(m，1H)，5.81(bs，1H，NH)，4.1-4.3(m，2H)，3.4(m，2H)，1.3(d，J＝4.8Hz，2H)；13C NMR(DMSO)δ155.2，146.5，137.4，136.4，129.4，129.3，129.2，129.0，128.8，128.1，127.8，127.7，127.5，127.5，12本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备Ｎ１－（２′－吡啶基）－１，２－烷烃二胺氨基磺酸式Ⅱ的方法，包括将化合物式Ⅰ和ＮＨ↓［２］Ｒ’反应：＊＊＊其中Ｒ选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，Ｒ′是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，Ｃ↓［２ ］－Ｃ↓［７］酰基，Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］芳基Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１１］芳酰基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，二－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，和二－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：AWY陈，GB费格尔森，J泽尔迪斯，I吉尔科夫斯基，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]