一种6-氨基青霉素烷酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种６－氨基青霉素烷酸的制备方法，它包括以下步骤：ａ．将青霉素发酵液过滤、酸化、丁醇提取浓缩、脱色得青霉素丁酯提取液；ｂ．青霉素丁酯提取液经碱性溶液反萃，得青霉素盐水溶液；ｃ．青霉素盐水溶液树脂柱进行脱脂经水洗树脂柱进行脱脂，制备成青霉素盐水溶液；ｄ．脱脂青霉素盐水溶液注入青霉素酰化酶反应罐中进行酶转化后，加入６－ＡＰＡ晶种，养晶，结晶、干燥。该方法可有效提高６－ＡＰＡ的收率、降低生产成本、提高劳动生产效率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药品原料的制备方法，具体地说是一种6-氨基青霉素烷酸的制备方法。
技术介绍
6-氨基青霉素烷酸简称6-APA。以6-APA为母核，与不同的侧链缩合可制备成β-内酰胺类半合成抗生素。β-内酰胺类半合成抗生素因其疗效确切、毒副作用小而广泛应用于临床。随着阿莫西林、氨苄两林等一系列β-内酰胺类半合成抗生素的大量使用，其原料6-APA的市场需求量也在不断上升。目前，制备6-APA的方法，一般包括以下步骤a、以青霉素发酵液为原料经过滤、酸化、丁醇浓缩提取，制成青霉素丁酯提取液；b、将青霉素丁酯提取液碱化，制成青霉素盐水溶液，再与丁醇共沸，经过滤、洗涤、结晶、干燥制备成青霉素钾盐工业粉；c、以青霉素钾盐工业粉为原料，经溶解、酶转化、结晶，得到6-APA。该方法工艺步骤中有两次结晶过程。这就导致其在双重结晶过程中收率损失多、成品收率低，同时也造成溶媒、动力和能源的浪费，加大了生产成本。按上述方法制备6-APA，其成品的收率一般为81％。
技术实现思路
本专利技术的目的就是要提供一种6-APA制备方法，该方法生产成本低，产品收率高，并可用于工业化生产。本专利技术的目的是这样实现本专利技术方法包括以下步骤a、将青霉素发酵液过滤、酸化、丁醇提取浓缩、脱色得青霉素丁酯提取液(简称一次BA)；b、青霉素丁酯提取液经碱性溶液反萃，得青霉素盐水溶液(简称RB)；c、青霉素盐水溶液经树脂柱进行脱脂、水洗树脂柱，制备成脱脂青霉素盐水溶液；d、脱脂青霉素盐水溶液注入青霉素酰化酶反应罐中进行酶转化后，加入6-APA晶种，养晶，结晶、干燥。a、b步骤中的工艺参数可按照常规方法中的工艺参数进行。如现有技术中在制备青霉素钾(钠)盐或6-APA时，都有该酸化、浓缩、脱脂、碱液反萃等工艺过程。碱性溶液可以是碳酸钾、碳酸钠，但优选碳酸钾。c步骤中，脱脂青霉素盐水溶液最好以200-400L/h的速度流经树脂柱进行脱脂，以更好地除去脱脂青霉素盐水溶液中残留的丁酯；水洗树脂柱时，最好使脱脂后的青霉素盐水溶液的体积为脱脂前体积的1.5-3倍；可有效延长青霉素酰化酶的使用寿命，进一步降低生产成本。所使用的树脂最好为ADS-18、AXT-33。优选ADS-18，这样可进一步保证树脂交换的质量。c步骤中，在青霉素酰化酶的反应罐中，工艺参数最好是按脱脂青霉素盐水溶液总体积的3％-10％加入硼酸缓冲液，进行转化反应；用氨水维持pH6.5-9.0，温度控制在25-35℃，反应时间90-120分钟；转化液用盐酸调pH0.5-2.5，按转化液体积的25％-50％加入有机溶媒，在5-20℃下搅拌，静置20分钟，分离；水相用氨水调pH1.5-2.7，加晶种并养晶10分钟，继续用氨水调pH2.8-3.2，加入结晶剂，继续用氨水调至等电点4.0-4.3，结晶、干燥。所说得c步骤中的有机溶媒可选用丁醇、丁酯、甲基异丁基酮、二氯甲烷或甲苯。但优选甲基异丁基酮。结晶剂可以是丙酮、甲醇或甲基异丁基酮，优选丙酮。结晶剂如选用内酮、甲醇，其加入量按结晶液体积计为40-70％，优选50-60％。结晶剂如选用甲基异丁基酮，其加入量按结晶液体积计为5-30％，优选10-20％。本专利技术的创新之处在于减少了现有技术在制备6-APA过程中的结晶次数，从而省略了结晶形成青霉素工业盐这一工艺步骤，有效避免了青霉素结晶所造成的收率损失，使6-APA收率提高了7～10％，达到91％以上，大幅降低了6-APA生产成本，同时还提高了劳动生产率。具体实施例方式实施例1青霉菌发酵液经过滤、酸化、丁酯浓缩提取得到效价为7-10万单位青霉素酸丁酯提取液，(即一次BA)，按40-100g/十亿单位加入活性炭，于-20-10℃搅拌20-60分钟，过滤；以除去一次BA中的部分有色杂质，过滤，按1.0-1.5升/十亿单位向滤液中加入9～12％碳酸钾溶液，搅拌，静置分相，反萃得青霉素钾水溶液(RB)，使RB效价控制在45--55万单位，保证脱酯效果；RB以200-400L/h的速度流经ADS-18(天津南开合成科技有限公司生产出售)进行脱脂，以除去RB中残留的丁酯，用纯化水顶洗树脂柱，脱脂后的青霉素钾水溶液(即洗脱液)体积达到上柱前(即脱脂前)体积的1.5-3倍，洗脱倍数随着RB效价增加而增加。提高洗脱液的倍数，可保证青霉素钾被充分洗脱下来；将洗脱液置于装有青霉素酰化酶的反应罐中，按洗脱液总体积的3％-10％加入硼酸缓冲液，进行转化反应，搅拌，同时用氨水中和转化反应过程中产生的苯乙酸，使转化反应体系pH维持在6.5-9.0，转化反应温度为25-35℃，反应90-120分钟，过滤，转化滤液用20％盐酸(w/v)调pH0.5-2.5，按转化液体积的25％-50％加入丁醇，在5-20℃下搅拌，静置20分钟，分离弃掉有机相，以除去部分脂溶性杂质，水相用氨水调pH1.5-2.7，加品种并养晶10分钟，继续用氨水调pH2.8-3.2，加入结晶剂丙酮，用量为结晶液体积的40％，继续用氨水调至等电点pH4.0-4.3，养晶3-4小时，控制结晶终点温度在10℃以下，结晶、过滤、干燥，所得6-APA成品的收率达到92.3％以上。实施例2青霉菌发酵液经过滤、酸化、丁酯浓缩提取得到效价为7.3万单位青霉素丁酯提取液，即一次BA，按40g/十亿单位加入活性炭，于-20-10℃搅拌20分钟，过滤；以除去一次BA中的部分有色杂质，过滤，按1.0升/十亿单位向滤液中加入9％碳酸钠溶液，搅拌，静置分相，分离得青霉素钠水溶液(RB)，RB效价为55万单位；RB以400L/h的速度流经AXT-33(有市售)树脂柱进行脱脂，以除去RB中残留的丁酯，用纯化水顶洗树脂柱，使洗脱液的体积达到上柱前体积的3倍；将洗脱液置于装有青霉素酰化酶的反应罐中，按脱脂后洗脱液总体积的3％加入硼酸缓冲液，搅拌，同时用氨水中和转化反应过程中产生的苯乙酸，使转化反应体系pH维持在6.5，转化反应温度为25℃，反应90分钟，过滤，转化滤液用20％盐酸(w/v)调pH0.5，按转化液体积的25％加入甲基异丁基酮；在5-20℃下搅拌，静置，分离弃掉有机相，以除去部分脂溶性杂质，水相用氨水调pH1.5-2.7，加晶种并养晶10分钟，继续调氨水调pH2.8-3.2，加入甲醇，甲醇的用量为结晶液体积的60％，继续用氨水调至等电点pH4.0，养晶3小时，控制结晶终点温度在8℃，过滤，干燥，所得6-APA成品的收率达到92.3％。实施例3青霉菌发酵液经过滤、酸化、丁酯浓缩提取得到效价为10万单位青霉素酸丁酯提取液，即一次BA，按100g/十亿单位加入活性炭，于-20-10℃搅拌50分钟，过滤；以除去一次BA中的部分有色杂质，过滤，按1.5升/十亿单位向滤液中加入12％碳酸钠溶液，搅拌，静置分相，分离得青霉素钠水溶液(RB)，RB效价为50万单位；RB以200L/h的速度流经AXT-33树脂柱进行脱脂，以除去RB中残留的丁酯，用纯化水顶洗树脂柱，使洗脱液的体积达到上柱前体积的3倍；将洗脱液置于装有青霉素酰化酶的反应罐中，按脱脂洗脱液总体积的10％加入硼酸缓冲液，搅拌，同时用氨水中和转化反应过程中产生的苯乙酸，使转化反应体系pH维持在6.5，转化反应温度为25℃，反应120分钟，过滤，滤液用20％盐酸(w本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种６－氨基青霉烷酸制备方法，其特征在于它包括以下步骤：ａ、将青霉素发酵液过滤、酸化、丁醇提取浓缩、脱色得青霉素丁酯提取液；ｂ、青霉素丁酯提取液经碱性溶液反萃，得青霉素盐水溶液；ｃ、青霉素盐水溶液树脂柱进行脱脂经水洗 树脂柱进行脱脂，制备成青霉素盐水溶液；ｄ、脱脂青霉素盐水溶液注入青霉素酰化酶反应罐中进行酶转化后，加入６－ＡＰＡ晶种，养晶，结晶、干燥。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘广春，史美平，李秋元，马志珺，王丽，郭洪茹，田丹霞，李彦平，高任龙，吴立强，张亚男，张丽娟，王晓心，梁裕坎，赵振刚，李晓红，林毅，
申请(专利权)人：华北制药集团有限责任公司，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]