从10-羟基-20-(S)-喜树碱制备托泊替康的方法技术

本发明专利技术涉及二卤代甲烷作为试剂用于从１０－羟基喜树碱制备托泊替康｛４－（Ｓ）－１０－（二甲基氨基）－甲基－４－乙基－４，９－二羟基－Ｈ－吡喃并［３’４’：６，７］吲嗪并－［１，２－ｂ］喹啉－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）二酮｝的用途。本发明专利技术公开了二氯甲烷在固－液相转移催化中的用途，当其作为１０－羟基－４－（Ｓ）－喜树碱氨烷基化的Ｃ－１单元的来源时，其可同时作为溶剂和反应物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及使用二卤代甲烷作为试剂从10-羟基喜树碱制备式I的托泊替康{4-(S)-10-(二甲基氨基)-甲基-4-乙基-4，9-二羟基-H-吡喃并吲嗪并-喹啉-3，14(4H，12H)二酮}的用途。本专利技术公开了二氯甲烷在固-液相转移催化中的用途，当其作为10-羟基-4-(S)-喜树碱氨烷基化的C-1单元的来源时，其可同时作为溶剂和反应物。 式I专利技术背景托泊替康(TPT)-10-羟基-4-(S)-喜树碱具有式I所示的化学结构，其正在进行临床试验，并且其化疗效果表现为前景良好(Slichenmyer，W.J.，Rowinsky，E.K.，Donehower，R.C.，J.Natl.CancerInst.，85271 1993)。托泊替康是以拓扑异构酶I(Topo I)为靶标、稳定DNA-Topo-I复合物、并最终导致细胞死亡的一类新制剂中的一种。对慢性淋巴细胞性白血病(CLL)使用托泊替康的原理是基于在患有这种疾病的患者的淋巴细胞中Top-I升高这一发现(O′Brien，S.，Kantarjian，H.，Ellis，A.，Zwelling，L.，Estey，E.，Keating，M.，Cancer，75(5)104-1995)。喜树碱及其同源物是一类非常有用的临床抗癌制剂。从喜树(Camptotheca acuminata)的树皮、树叶和果实分离到的喜树碱(CPT)的(S)对映体可以通过选择性地破坏与其底物DNA结合的人拓扑异构酶I来杀死细胞的这一发现，是将其开发作为抗癌制剂的重要突破。CPT的完整的20-(S)-内酯形式早在30多年前就已经分离出来(Wall，M.E.，Wani，M.C.，Cooke，C.E.，Palmer，K.H.，McPhail，A.T.，J.Am.Chem.Soc.883888 1966)，其可非共价地结合到由拓扑异构酶I和DNA形成的复合体，从而抑制了断裂的DNA骨架的重新填缝(reseal)。CPT捕获这种复合物的内在活性很明显可联系到抗肿瘤活性，尤其是诸如结直肠癌和子宫颈癌的过量表达拓扑异构酶I的肿瘤(Tahimoto，C.H.，Wright，H.J.，Arbuck，S.G.，Biochim.Biophys.Acta 1400 107 1998 and Iyer，L.，Ratain，M.J.，Cancer Chemotherapy Pharameol 42 31 1998)。事实上，纳摩尔浓度的所述药物就足以在体内导致DNA损伤，且随着其与DNA处理机构的冲突这一损伤变为不可逆转。这样的冲突事件对DNA产生了不可修复的损伤(Hsiang，Y.H.，Lihou，M.G.，Liu，L.F.，Cancer Res.49 5077 1989)，并最终导致细胞死亡(Tsao，Y.P.，Arpa，D.，Liu，L.F.，Cancer Res.52 18231992和Holm，C.，Covey，J.M.，Kerrigan，D.，Pommier，Y.，Cancer Res.496365 1989)。由于具有极有限的水溶性以及强烈的毒性和不稳定的吸收，因此CPT并不是一种适合的药物。尽管具有严重的副作用，它还是一种极具前景的抗肿瘤制剂，以至于大量考虑药物动力学和药效学的研究成功开发了紧密相关的新化合物。10-羟基-(20S)-喜树碱(HCPT)表现出对肝癌、白血病、与头部和颈部相关的癌症具有治疗效果。据报道，10-羟基-(20S)-喜树碱表现出增强的抗肿瘤活性，并发现相比母体喜树碱其对抗P-388和1210小鼠白血病的效力强10倍，且毒性更低。CPT的疏水性妨碍了其作为临床制剂的开发，并使得在临床治疗的各个阶段使用亲水性的合成同源物成为必要。10-羟基喜树碱作为一种微量化合物(0.002％)已经由Wall，M.E.，& Wani，M.C.从喜树(C.acuminata)树干提取物(J.Org.Chem.34.1364 1969)以及蛇根草(Ophirrhiza mungos Linn)提取物中分离出来(Tafur，S.，Nelson，J.D.，Delong，D.C.和Svobodo，G.H.，Lloydia 39 261 1976)。Wani，M.C.等人报道了采用诸多步骤合成具有完整的E环的(d1)-9--10-羟基喜树碱的全合成(J.Med.Chem.23(5)554 1980)。然而，这一方法给出的收率极低，因此只具有学术价值。Kingbury，W.D.等人通过使用钛催化剂以还原-氧化顺序将CPT转化为HCPT，得到包含10-乙酰氧基喜树碱和未反应的CPT的混合物(J.Med.Chem.37 98 1991)。这一制备方法在经济上并不可行。在HCPT的同源物中，只有Camptosar(盐酸伊立替康和山梨醇注射剂，IrinotecanHCl CPT-11，Pharmacia & Upjohn公司)以及Hycamtin(和美新，TopotecanHCl TPT，SmithKline Beecham Pharmaceutical公司)被批准用于治疗转移性结直肠癌和小细胞肺癌以及难以治愈的卵巢癌。新的有效的和水溶性衍生物已经合成出来并正在进行临床研究，而作为第二代喜树碱的其它有效药物已处在临床使用前期。如9-氨基-20-(S)-喜树碱、勒托替康(Lurtotecan)(G-I147211)所示，在7，9，10位上的官能团化(functionalization)与活性的增加相一致(Takimoto，C.H.，Wright，J.S.，Arbuck，G.，Chemother.PharmaeoL 42 1400 1998)以及Exetecan(Dx-8951)(Mitsui，I.，Kumazawa，E.，Hirota，Y.，Aonuma，M.，Sugumori，M.，Ohsuki，S.，Uoto，K.，Ejima，A.，Tersawa，H.，Sato，K.，Jpn.J Cancer Res.88 760 1995)。专利技术目的本专利技术的主要目的在于提供以10-羟基喜树碱为原料通过氨烷基化制备托泊替康-HCl的改进方法，该方法使用二卤代甲烷，即二氯甲烷、二溴甲烷、或二碘甲烷作为试剂，通过非常规曼尼希反应(Mannichreaction)来实现。本专利技术的另一目的是获得比常规方法更高的收率，所述常规方法采用低沸点、低密度和低毒性的二氯甲烷试剂代替甲醛引入C-1单元。本专利技术的又一目的是在低压和室温的温和条件下以高反应率实施反应，并同时防止多烷基化，而多烷基化是富含电子的酚底物的一大问题。本专利技术的再一目的是获得Eschenmoser′s盐(N，N-二甲基-N-亚甲基铵盐(N-methyl-N-methylenmethaniminium salt))，其遵循所述反应途径，其中在从邻苯酚钾和Eschenmoser′s盐的反离子交换后形成了可溶的反应性的“离子对”，其最终解离(collapse)形成邻位进攻的产物。本专利技术的再一目的是比较质子/非质子溶剂对邻位特异性单烷基化产物的性能。专利技术概述由此，本专利技术提供了从溶解于有机溶剂中的10-羟基-20-(S)-喜树碱(HC本文档来自技高网...

【技术保护点】
从溶解于有机溶剂中的１０－羟基－２０－（Ｓ）－喜树碱（ＨＣＰＴ）制备以下式（Ⅰ）所示的９－［（二甲基氨基）－甲基］－１０－羟基喜树碱（托泊替康）的方法，托泊替康（ＴＰＴ）＊＊＊（Ⅰ）式Ⅰ所述方法包括使用二卤代甲烷 来同时作为溶剂和反应物，在固体碱催化剂为悬浮形式的固－液相转移催化条件、以及搅拌和室温条件下，用二甲胺对ＨＣＰＴ进行邻位选择性氨甲基化，将所得的固相产物过滤并洗涤，将所述溶剂蒸发并纯化所述残留物，从而得到所需产物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：萨蒂什钱德尔普里，耶塔汉达，卡纳亚拉尔达尔，奥姆帕卡什苏瑞，吴拉姆纳比卡齐，
申请(专利权)人：科学与工业研究委员会，
类型：发明
国别省市：IN[印度]