一种7-乙基-N-氧化喜树碱的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种７－乙基－Ｎ－氧化喜树碱的合成方法：按照７－乙基喜树碱重量的０．１％～３％取催化剂；将催化剂加入冰醋酸溶剂中，再加入３０％双氧水，搅拌；再加入中间体７－乙基喜树碱反应，减压浓缩至干，余物用氯仿－甲醇混合溶剂重结晶，得产物。本发明专利技术解决了现有合成方法合成难度大、合成条件难以控制、易产生大量的副产物、副产物难以分离的技术问题。本发明专利技术使反应合成温度降至５０℃，节省了大量能源，减少了环境污染；使反应时间降至１．５ｈ，无副产物产生，提高了产品质量；收率可达８５％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种7-乙基-N-氧化喜树碱的合成方法。
技术介绍
伊立替康是一种抗癌新药，临床上主要用于治疗消化系统肿瘤如胃癌、结肠癌、直肠癌等，有较好的疗效，也可用于治疗白血病，膀胱癌、肝癌等。伊立替康的关键活性物就是中间体7-乙基-N-氧化喜树碱。因其是一种活性生物碱，合成中会产生大量的副产物，合成难度很大。若条件控制不好，反应不完全，其未反应的原料夹杂在产物中，很难分离出去，而且还会产生大量副产物，也难以分离出去。现在的工艺是先将冰乙酸和双氧水混合；升温至80℃，加入7-乙基喜树碱，氧化反应3h，浓缩，过滤，得粗品。特别是氧化反应中，必须严格控制反应条件、时间、温度是关键因素，然而反应时间短了或是温度低了，都会使原料反应不完全，而且在原料未反应完全时就开始产生副产物。所以仅以控制时间和温度是不够的。目前，大量国内外专利文献均是在时间、温度、原料配比上调整工艺，不能解决根本问题。
技术实现思路
本专利技术提出了一种7-乙基-N-氧化喜树碱的合成方法，它解决了现有合成方法合成难度大、合成条件难以控制、易产生大量的副产物、副产物难以分离的技术问题。本专利技术的技术解决方案是一种7-乙基-N-氧化喜树碱的合成方法，包括以下步骤1]采用常规方法制备中间体7-乙基喜树碱；2]按照7-乙基喜树碱重量的0.1％～3％取催化剂；3]将催化剂加入冰醋酸溶剂中，再于常温下缓慢加入30％双氧水，搅拌0.5h；3]加入中间体7-乙基喜树碱，反应温度不超过60℃，反应时间1-2h，减压浓缩至干，余物用氯仿-甲醇混合溶剂重结晶，得7-乙基-N-氧化喜树碱。上述催化剂可为杂多酸，其与7-乙基喜树碱的重量百分比为0.5％-2％。上述催化剂还可为磷钼酸，其与7-乙基喜树碱的重量百分比为0.2％-1.5％。上述催化剂还可为磷钨酸，其与7-乙基喜树碱的重量百分比为0.5％-3％。上述催化剂还可为五氧化二钒，其与7-乙基喜树碱的重量百分比为0.2％-2％。上述催化剂还可为钼酸铵，其与7-乙基喜树碱的重量百分比为0.2％-2％。上述反应时间最佳为1h，反应温度最佳为40--58℃。本专利技术方法的优点是1、使合成温度由原来的80℃降至50℃。
技术介绍
中的合成方法在不加催化剂的情况下，如果合成温度低于60℃，则反应十分缓慢，如果合成温度高于60℃，又会产生大量副产物。本专利技术方法添加高效催化剂，完全解决了低温反应速度缓慢和高温产生大量副产物的问题，节省了大量能源，减少了环境污染。2、使反应时间由原来的3h降至1.5h。
技术介绍
中的合成方法在不加催化剂的情况下，如果合成时间低于2h时，则反应率很低；如果合成时间高于2h时，又会有副产物随之产生。本专利技术方法添加了高效催化剂，完全解决了反应时间短时原料反应不完全、反应时间长又产生大量副产物的问题。既节约了能源，又提高了产品质量。3、本专利技术方法收率高。
技术介绍
中的合成方法的收率为70％左右，本专利技术方法在氧化工艺中采用高效催化剂，收率可达85％。4、本专利技术无副产物产生。
技术介绍
中的合成方法中所产生的副产物无利用价值，而且很难分离出去。本专利技术采用全新的合成方法，利用了催化剂，无副产物产生。具体实施例方式本专利技术提供了多种合成7-乙基-N-氧化喜树碱的高效催化剂法实施例1将0.05～0.2g杂多酸催化剂加入1800mL冰醋酸中，再于常温下缓慢加入200mL30％双氧水(氧化作用)，搅拌0.5h，加入10g中间体7-乙基喜树碱，升温至40～58℃反应1h，减压浓缩至干，余物用氯仿-甲醇混合溶剂重结晶，过滤，于60℃干燥4h，得黄色针状结晶，为7-乙基-N-氧化喜树碱9.1g、产率85％mp255℃(分解)。NMR(DMSO-d6)0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.28(3H，t，j＝7Hz)，1.84(2H，G，J＝7Hz)，3.10(3H，G，J＝7Hz)，5.26(2H，s)，5.36(2H，s)，6.24(1H，s，D2D-可交换)，7.80(3H，m)，8.10(1H，s)，8.35(1H，m)。MSm/E(C22H2ON2O5＝392).NMR和MS均证实了产物结构HPLC归一化法证实纯度为96％。得产物。实施例2将0.01～0.15g的磷钼酸催化剂加入1800mL冰醋酸中，再于常温下缓慢加入200mL30％双氧水，搅拌0.5h，加入10g中间体7-乙基喜树碱，升温至40～58℃反应1h，减压浓缩至干，余物用氯仿-甲醇混合溶剂重结晶，过滤，于60℃干燥4h，得黄色针状结晶，为7-乙基-N-氧化喜树碱9.19g、产率86％。mp255℃(分解)。NMR(DMSO-d6)0.87(3H，t，J＝7HZ)，1.28(3H，t，J＝7HZ)，1.84(2H，G，J＝7HZ)，3.10(3H，G，J＝7HZ)，5.26(2H，s)，，5.36(2H，s)，6.24(1H，s，D2D-可交换)，7.80(3H，m)，8.10(1H，s)，8.35(1H，m).MSm/E(C22H2ON2O5＝392).NMR和MS均证实了产物结构HPLC归一化法证实纯度为96％。得产物。实施例3将0.05～0.3g的磷钨酸催化剂加入1800mL冰醋酸中，再于常温下缓慢加入200mL30％双氧水，搅拌0.5h，加入10g中间体7-乙基喜树碱，升温至40～58℃反应1h，减压浓缩至干，余物用氯仿-甲醇混合溶剂重结晶，过滤，于60℃干燥4h，得黄色针状结晶，为7-乙基-N-氧化喜树碱9.1g、产率85％mp255℃(分解)。NMR(DMSO-d6)0.87(3H，t，J＝7HZ)，1.28(3H，t，J＝7HZ)，1.84(2H，G，J＝7Hz)，3.10(3H，G，J＝7HZ)，5.26(2H，s)，5.36(2H，s)，6.24(1H，s，D2D-可交换)，7.80(3H，m)，8.10(1H，s)，8.35(1H，m).MSm/E(C22H2ON2O5＝392).NMR和MS均证实了产物结构HPLC归一化法证实纯度为96％。得产物。实施例4将0.02～0.2g的五氧化二钒催化剂加入1800mL冰醋酸中，再于常温下缓慢加入200mL30％双氧水，搅拌0.5h，加入10g中间体7-乙基喜树碱，升温至40～58℃反应1h，减压浓缩至干，余物用氯仿-甲醇混合溶剂重结晶，过滤，于60℃干燥4h，得黄色针状结晶，为7-乙基-N-氧化喜树碱9.0g、产率84％mp255℃(分解)。NMR(DMSO-d6)0.87(3H，t，J＝7HZ)，1.28(3H，t，J＝7HZ)，1.84(2H，G，J＝7HZ)，3.10(3H，G，J＝7HZ)，5.26(2H，s)，5.36(2H，s)，6.24(1H，s，D2D-可交换)，7.80(3H，m)，8.10(1H，s)，8.35(1H，m).MSm/E(C22H2ON2O5＝392).NMR和MS均证实了产物结构HPLC归一化法证实纯度为96％。得产物。实施例5将0.02～0.2g的钼酸铵催化剂加入1800mL冰醋酸中，再于常温下缓慢加入200mL30％双氧水，搅拌0.5h，加入10g中间体7-乙基喜树碱，升温至40～58℃反应1h，减压浓缩至干，余物用氯仿-甲醇混合溶剂重结晶，过滤，于60℃干燥4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种７－乙基－Ｎ－氧化喜树碱的合成方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：１］采用常规方法制备中间体７－乙基喜树碱；２］按照７－乙基喜树碱重量的０．１％～３％取催化剂；３］将催化剂加入冰醋酸溶剂中，再于常温下缓慢加入 ３０％双氧水，搅拌０．５ｈ；３］加入中间体７－乙基喜树碱，反应温度不超过６０℃，反应时间１－２ｈ，减压浓缩至干，余物用氯仿－甲醇混合溶剂重结晶，得７－乙基－Ｎ－氧化喜树碱。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陆咏，
申请(专利权)人：陆咏，
类型：发明
国别省市：87[中国|西安]