本发明专利技术涉及具有免疫抑制作用的式Ⅰ吲哚丙烯酸类衍生物，其几何异构体或可药用盐或水合物，其中各基团的定义见权利要求书，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，本发明专利技术还涉及所述化合物用于制备抗器官移植排斥反应以及预防和／或治疗某些自身免疫疾病如类风湿、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等疾病的药物的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及吲哚丙烯酸衍生物，其几何异构体或可药用盐或水合物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及所述化合物用于制备抗器官移植排斥反应以及预防和/或治疗某些自身免疫疾病如类风湿、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等疾病的药物的用途。
技术介绍
近来的研究表明，CD4在免疫排斥反应以及一些自身免疫疾病如风湿、类风湿、牛皮癣、多发性硬化症中扮演着非常重要的角色。CD4为单链跨膜糖蛋白，表达于Th细胞之上。人CD4分子量为55kDa，由435个氨基酸残基组成，胞膜外、跨膜区、胞浆内分别有374、21和40个氨基酸残基。胞膜外区结构属IgSF成员，两个N-连接糖基化位点，共有四个IgSF结构域(D1～D4)(White，R.A.H.，Mason，D.W.，1978，J.Exp.Med.148，664-673)，其中D1和D3为V样区，D3无二硫键，D2和D4为C2样区，D2的二硫键是在β片层中形成的，还有特征性疏水穿膜功能区和一短的伴有潜在丝氨酸磷酸化部位的胞浆功能区。胞浆区的三个丝氨酸(Ser408，ser415，se431)可能是PKC底物，胞浆区CxcpJI基序是与P561ck结合的位点。CD4分子作为CD4+细胞表面的糖蛋白随着CD4+T细胞的分布而分布，在各种器官中有所差异，在外周血和淋巴器官中，CD4+T细胞为辅助性T细胞(Th)，包括Th0，Th1和Th2亚群。在胸腺中，CD4阳性细胞包括CD4单阳性细胞(Th)以及CD4 CD8双阳性的不成熟T细胞。此外，CD4还表达于某些B细胞、EBV转化的B细胞以及脑细胞等。在同种异基因移植排斥反应中，CD4+T细胞参与了不同类型的排斥反应(Abbas AK et al，ed.Cellular and Molecular Immunology，3rd ed.，P 362-381，1997.)，其在各类排斥反应中的角色也有所不同(Janeway C，et al.P 115-162 Immunobiology，4th ed.)在急性体液排斥反应中，以抗MHC分子的抗体和抗内皮细胞表面分子抗体结合相应的抗原激活补体系统导致血管损害为主，同时在炎症CD4+T细胞的效应机制参与下，导致血管炎；在急性细胞性排斥反应中，炎症性CD4+T细胞/巨嗜细胞的效应机制的参与导致间质细胞损害；在慢性排斥反应中，主要是炎症性CD4+T细胞/巨嗜细胞相关的慢性炎症，导致间质纤维化，移植物内血管硬化。可见，在各种类型的免疫排斥反应中都有CD4+T细胞的参与。而CD4二聚化或齐聚化后与MHC-II类分子的结合是CD4+T细胞活化参与免疫排斥反应的关键条件之一(Gould DS and Auchincloss H.，Immunology Today，1999(20)77-82.)。因此，抑制CD4二聚化或齐聚化这一活性形式的形成或阻断CD4与MHC-II类分子的结合可以预防或抑制同种异基因移植排斥反应。自身免疫疾病是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态(Zhu Y，Bao L，Zhu S，Chen Z，et al Exp Neurol 2002Sep；177(1)314-20)，由自身抗体和(或)自身应答性T淋巴细胞介导的对自身抗原发生免疫应答引起。而T细胞的活化需要双信号刺激，其中，TCR与抗原肽-MHC分子复合物的形成是关键的信号之一。在该复合物的形成过程中，CD4分子与MHC-II类分子的结合是其稳定的一个重要条件。CD4抑制剂可以选择性地抑制CD4分子活性形式的形成或阻断CD4与MHC-II类分子的结合，从而不能形成稳定的TCR与抗原肽-MHC分子复合物，导致T细胞活化所需要的双信号刺激中的一个关键信号无能，因而自身抗体和(或)自身应答性T淋巴细胞介导的对自身抗原发生免疫应答不能发生，故CD4抑制剂可以应用于自身免疫疾病如类风湿，牛皮癣，多发性硬化症，系统性红斑狼疮等的预防和治疗。由于上述环节是自身抗原和外来抗原引发的免疫反应的一个共同环节，故CD4抑制剂对移植排斥反应和自身性免疫疾病皆有作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于寻找并开发能够选择性地抑制CD4分子活性形式的形成或阻断CD4分子与MHC-II类分子结合从而实现免疫抑制作用的化合物。本专利技术人经过研究发现，下列通式I所表示的化合物可作用于CD4分子因而具有免疫抑制作用，其可用于器官移植中的抗免疫排斥反应以及预防和/或治疗某些自身免疫疾病如类风湿、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等。因此，本专利技术的一方面涉及式I吲哚丙烯酸衍生物，其几何异构体或其可药用盐或水合物 其中R1是氢原子，C1-C7烷基，C1-C7烷酰基，C1-C7烷氧酰基，苄基；R2和R3各自独立地为氢原子，C1-C7的烷基，硝基，羧基，-NR4R5，其中R4和R5各自独立地为氢原子或C1-C7的烷基；X是CH或N。本专利技术的另一方面涉及药物组合物，其包括至少一种通式I化合物或其几何异构体或其可药用盐或水合物以及一种或多种药用载体或赋形剂。本专利技术的再一方面涉及式I化合物、其几何异构体或其药用盐或水合物的制备方法，其包括使取代或未取代的3-吲哚丙烯酸与相应的芳胺、杂芳胺在合适的溶剂中进行反应。本专利技术的另一方面涉及至少一种式I化合物、或其几何异构体或其可药用盐或水合物用于制备预防和/或治疗器官移植中的排斥反应或自身免疫疾病的药物的用途。在本专利技术的一个实施方式中涉及式I吲哚丙烯酸衍生物，其几何异构体或其可药用盐或水合物 其中R1是氢原子，C1-C7烷基，C1-C7烷酰基，C1-C7烷氧酰基，苄基；R2和R3各自独立地为氢原子，C1-C7的烷基，硝基，羧基，-NR4R5，其中R4和R5各自独立地为氢原子或C1-C7的烷基；X是CH或N。本专利技术的一个优选实施方式涉及式I吲哚丙烯酸衍生物，其几何异构体或其可药用盐或水合物 其中R1是氢原子；R2和R3各自独立地为氢原子，C1-C7烷基，硝基，羧基，-NR4R5，其中R4和R5各自独立地为氢原子或C1-C7的烷基；X是CH或N。本专利技术的另一个优选实施方式涉及式I吲哚丙烯酸衍生物，其几何异构体或其可药用盐或水合物 其中R1是氢原子；R2是氢原子，C1-C7烷基，-NR4R5，其中R4和R5各自独立地为氢原子或C1-C7的烷基；R3是氢原子，C1-C7烷基，硝基，羧基，-NR4R5，其中R4和R5各自独立地为氢原子或C1-C7的烷基；X是CH或N。本专利技术另一个优选的实施方式涉及式I吲哚丙烯酸衍生物，其几何异构体或其可药用盐或水合物 其中R1是氢原子；R2和R3各自独立地为氢原子，C1-C7烷基，-NR4R5，其中R4和R5各自独立地为氢原子或C1-C7的烷基；X是CH或N。本专利技术更进一步的优选实施方式涉及式I吲哚丙烯酸衍生物，其几何异构体或其可药用盐或水合物 其中R1是氢原子。R2是氢原子，C1-C7烷基，-NR4R5，其中R4和R5各自独立地为氢原子或C1-C7的烷基；R3是氢原子，C1-C7烷基，硝基，羧基，-NR4R5，其中R4和R5各自独立地为氢原子或C1-C7的烷基；X是CH。更优选地，本专利技术式I化合物为选自以下的化合物或其药用盐或水合物(E)-(1-氢吲哚-3-基)-N-本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ吲哚丙烯酸衍生物，其几何异构体或其可药用盐或水合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ１是氢原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷酰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷氧酰基，苄基；Ｒ２和Ｒ３各自独立地为氢 原子，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］的烷基，硝基，羧基，－ＮＲ４Ｒ５，其中Ｒ４和Ｒ５各自独立地为氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］的烷基；Ｘ是ＣＨ或Ｎ原子。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李松，何新华，郑志兵，黎燕，沈倍奋，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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