本发明专利技术提供如下所示的３－烯乙基－８－乙基－２，７，１２，１５，１８－五甲基－１７Ｈ，１８Ｈ，２１Ｈ，２３Ｈ－１３－羧酸－１７－丙酸氨基酸酰胺（Ⅲ）及其合成方法，３－乙烯基－８－乙基－２，７，１２，１５，１８－五甲基－１７Ｈ，１８Ｈ，２１Ｈ，２３Ｈ－１３－羧酸－１７－丙酸在ＤＤＣ、ＤＡＭＰ存在下与氨基酸甲酯在一定比例的水－甲醇－氢氧化钠混合溶液中搅拌反应生成３－乙烯基－８－乙基－２，７，１２，１５，１８－五甲基－１７Ｈ，１８Ｈ，２１Ｈ，２３Ｈ－１３－羧酸－１７－丙酸氨基酸甲酯，后者水解得到３－乙烯基－８－乙基－２，７，１２，１５，１８－五甲基－１７Ｈ，１８Ｈ，２１Ｈ，２３Ｈ－１３－羧酸－１７－丙酸氨基酸酰胺，以及本发明专利技术化合物和药用组合物对人癌细胞的光动力灭活作用。
【技术实现步骤摘要】
,7,12,15,18－五甲基－13－羧酸－17－丙酸氨基酸酰胺、其合成 ...的制作方法
本专利技术涉及3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸氨基酸酰胺、其合成方法和光动力治疗药物，属于药物化学领域。
技术介绍
光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)是一种日趋成熟的新型诊疗技术，其主要作用机理是组织中的光敏剂在有氧的条件下，经激光照射后产生大量毒性氧物质，损伤组织细胞，达到治疗的目的。上世纪70年代末PDT开始用于肿瘤的临床治疗，由于它可以根治早期、原位肿瘤，改善中、晚期肿瘤的症状，对癌前病变也可以进行预防性治疗，因此PDT已继手术、化疗、放疗后被列为肿瘤的临床治疗方法之一。近年来，光动力疗法在一些良性疾病的治疗中也显示了巨大价值，如治疗鲜红斑痣(顾瑛，等.光动力学疗法选择性治疗鲜红斑痣的临床研究.中国激光医学杂志.1992，1(1)6-10.光动力疗法治疗鲜红斑痣1216例临床分析.中国激光医学杂志.2001，10(2)86-89.)和老年性黄斑变性(Treatment of Age-related MacularDegeneration with photodynamic therapy(TAP)study group.Photodynamictherapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related maculardegeneration with verteporfin.Arch Ophthalmol.1999，1171329-1345.)。此外，对多种良性疾病的治疗也在研究当中，如动脉粥样硬化、血管成型术后再狭窄、类风湿关节炎、顽固性青光眼、牛皮癣和增殖性瘢痕等等。光敏剂是光动力疗法的关键，其性质决定了治疗的效果及应用范围。目前国内外市售光动力治疗药物主要为作用光谱匹配不佳和化学组成不定及有效成分不明的混合卟啉制剂(许德余光动力治癌药物的历史、现状、进展、问题和前景。中国激光医学杂志2001，10(1)44-46；2001，10(2)115-118。Michael R.Detty，Scott L.Gibson and Stephen J.WagnerCurrentclinical and preclinical photosensitizers for use in photodynamic therapy.J MedChem 2004，47(16)3897-3915；)。已知红光区吸收系数的大小是一种光敏剂光敏化作用强弱的关键。所以寻找一类结构稳定的、有效成分确定的光动力治疗药物具有非常重要的意义。
技术实现思路
已知红光区吸收系数的大小是一种光敏剂光敏化作用强弱的关键。3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸氨基酸酰胺作为二氢卟吩的衍生物，其在红光区的吸收系数约高于卟啉类化合物一个数量级，且为化学结构明确的单体，是一类优良的光动力治疗新药的候选化合物。本专利技术一个目的是提供3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸氨基酸酰胺。本专利技术的另一个目的是提供3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸氨基酸酰胺的制备方法。本专利技术进一步的目的是提供一种光动力治疗药物组合物。本专利技术的另一个目的是提供上述化合物在制备光动力治疗药物中的应用。本专利技术的下述通式(III)化合物 其中的R表示-CH2COOH； 3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-18-丙酸甘氨酸酰胺(IV)、3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸天门冬氨酸酰胺(V)、3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸丙氨酸酰胺(VI)、3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸亮氨酸酰胺(VII)、3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸蛋氨酸酰胺(VIII)、3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸色氨酸酰胺(IX)、3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸丝氨酸酰胺(X)等。它们2分别具有下列化学结构 本专利技术提供的3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸氨基酸酰胺的合成方法(1)是以家蚕粪(蚕沙)为基始原料，经体积比为20∶80～40∶60丙酮-水混合液提取、浓缩制得粗品叶绿素，粗品叶绿素先后经酸和碱降解得到叶绿素a降解产物3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，18-四甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸，1-乙酸，17-丙酸，叶绿素a降解产物在吡啶中加热回流脱羧生成3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸； (2)3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸在DDC、DAMP存在下与氨基酸甲酯以1∶80～1∶50的重量比例投入水-甲醇-氢氧化钠混合溶液搅拌反应生成3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸氨基酸甲酯，水、甲醇和氢氧化钠的重量比例是100∶25∶10～100∶10∶5；(3)3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸氨基酸甲酯水解得到3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸氨基酸酰胺。本专利技术提供的潜在光动力治疗药物为3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸氨基酸酰胺及药学上可接受的载体。用于光动力治疗的药物组合物，含有有效量的通式(III)化合物以及含有一种或多种药学上可接受的载体。实验证明如3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-18-丙酸甘氨酸酰胺(IV)对人肺癌A549的半数至死量为44.26ng/ml，远低于HMME(293.93ng/ml)。此外，其在荷瘤小鼠体内的分布显示心脏和大脑中不含该化合物，12h后，除肝脏外，其他组织中的含量均远小于肿瘤组织。在兔体内的半衰期为25.75h。本专利技术的化合物和药物组合物对人癌细本文档来自技高网...
【技术保护点】
下述通式（Ⅲ）化合物：＊＊＊（Ⅲ）其中的Ｒ表示：－ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ；＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：顾瑛，许德余，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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