作为细胞因子抑制剂的三取代尿素制造技术

本发明专利技术涉及具有下式的１，１，３－三取代尿素：（Ⅰ）其中Ｒ、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如权利要求书中所定义，所述尿素抑制了炎性细胞因子的细胞外释放，所述细胞因子是造成一种或多种人或高等哺乳动物疾病状态的原因。本发明专利技术还涉及组合物，所述组合物包括所能抑制炎性细胞因子的细胞外释放的１，１，３－三取代尿素，并且包括用于预防、缓和或否则控制酶的方法，所述酶被认为是造成本文所述的疾病状态的活性组分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及1-(N-取代的芳基)-1-N-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-N-(烷基或取代的烷基)尿素，其可抑制炎性细胞因子的细胞外释放，所述细胞因子是造成一种或多种人或高等哺乳动物疾病状态的原因。本专利技术还涉及包括所述N-1，1，3-三取代尿素的组合物和用于预防、减少或换句话讲控制酶的方法，所述酶被认为是造成本文所述的疾病状态的活性组分。
技术介绍
白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是属于已知统称为“细胞因子”的重要生物学物质。这些分子被认为可调节与感染剂免疫识别相关的炎性反应。这些促炎性细胞因子被暗示为在许多疾病状态或综合症状、尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠疾病(IBD)、败血性休克、心肺功能紊乱、急性呼吸系统疾病、恶病质、牛皮癣中的重要媒介物，并且因此可导致人类疾病状态的进展和表现。因此，长期迫切需要这样的化合物和包括化合物的药物组合物，其能阻碍、缓和、控制、减轻或防止产生细胞因子的细胞释放细胞因子。专利技术概述本专利技术满足了上述需要，因为已令人惊奇地发现，某些1-(N-取代的芳基)-1-N-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-N-(烷基或取代的烷基)尿素可有效地抑制炎性细胞因子的释放，特别是白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF-α)从细胞中的释放，并且从而预防、减少或换句话讲控制酶，所述酶被认为是造成本文所述疾病状态的活性组分。本专利技术的第一方面涉及化合物，包括所有对映体形式和非对映体形式及其可药用的盐，所述化合物具有下式 其中R是取代或未取代的C1-C10直链或支链的烷基；R1具有下式-(L)x-R3R3是选自以下的单元i)取代或未取代的C3-C10碳环；ii)取代或未取代的C6-C10芳基；iii)取代或未取代的C1-C10杂环；和iv)取代或未取代的C1-C10杂芳基；R2具有下式-(L1)y-R4R4是选自以下的单元i)氢；ii)取代或未取代的C1-C10直链或支链的烃基；iii)取代或未取代的C3-C10碳环；iv)取代或未取代的C6-C10芳基；v)取代或未取代的C1-C10杂环；和vi)取代或未取代的C1-C10杂芳基；L和L1是连接基团，它们中的每一个独立地选自i)-C(R5)2-；ii)-NR5-；和iii)-O-；每个R5是氢、C1-C4直链或支链的烷基；或两个R5可被合在一起以形成一个羰基单元；所述指数x和y各自独立地为0或1。本专利技术还涉及包括依照本专利技术的炎性细胞因子释放抑制化合物的组合物或制剂。一般地，本专利技术的组合物包括a)适量的一种或多种依照本专利技术的1，1，3-三取代尿素及其衍生物，其能有效地用于抑制炎性细胞因子的释放；和b)一种或多种可药用的赋形剂。所述的药物组合物是针对一种或多种与炎性细胞因子的释放相关的疾病，除了别的以外，是选自骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病、艾滋病毒(HIV)感染、疼痛(提供痛觉丧失的组合物)、牛皮癣和炎性肠疾病(IBD)。本专利技术还涉及用于控制一种或多种人或高等哺乳动物的疾病的方法，特别是选自骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病、艾滋病毒(HIV)感染、疼痛(提供痛觉散失的组合物)、牛皮癣和炎性肠疾病(IBD)的疾病。所述的方法包括给需要减轻病痛的人或高等哺乳动物服用安全有效量的一种或多种1，1，3-三取代尿素，如下文所述。本专利技术还提供用于制备本专利技术所述1，1，3-三取代尿素(类似物)的方法。对于本领域普通技术人员来说，通过阅读下列详述和所附的权利要求书，本专利技术的这些和其它目的、特征和优点将变得显而易见。除非另外指明，本文中所述的所有百分数、比率和比例均按重量计。除非另外指明，所有温度均为摄氏度(℃)。所有在相关部分被引用的文献均引入本文以供参考；任何文献的引用不应被解释为关于本专利技术的现有技术的认可。专利技术详述本专利技术致力于若干未解决的医学需求，特别是；1)提供能够有效阻断炎性细胞因子从细胞中产生的药物组合物，从而缓和、减轻、控制、减少、延缓或防止一种或多种疾病状态或综合症状，所述病状与一种或多种细胞因子的细胞外释放相关；a)影响白介素-1(IL-1)的释放被暗示是造成多种疾病状态，尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎以及与结缔组织退化相关的其它疾病状态的分子。b)影响可诱发的环氧化酶-2(COX-2)的表达细胞因子释放抑制剂被认为是可诱导的COX-2表达的抑制剂，其已被发现由于细胞因子而增加。2)提供可有效影响肿瘤坏死因子-α(TNF-α)释放的药物组合物这一促炎性细胞因子被认为是在许多疾病状态或综合症状中，尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠疾病(IBD)、败血性休克、心肺功能紊乱、急性呼吸系统疾病和恶病质的重要媒介。3)提供可有效提供人或高等哺乳动物痛觉丧失，或换句话讲缓解疼痛的药物组合物。这些和其它未解决的医学需求通过本专利技术的化合物被令人惊讶的解决了，所述的化合物能够选择性的影响一种或多种疾病状态或病症或由细胞因子细胞外释放引起的或影响的综合征。尽管每个化合物不会有效地治疗由细胞因子细胞外释放引影响的每一个疾病状态，然而所述配制人员被要求选择所述化合物并配制药物组合物，所述组合物用于处理下文所述的选定的病症或疾病的非限制性实施例。本专利技术涉及1，1，3-三取代尿素，例如，1-(3-取代的芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-烷基尿素、1-(2-取代的芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-烷基尿素、1-(2，6-二取代的取代芳基)-1-(2-取代的嘧啶-4-基)-3-烷基尿素等，所述物质适于协调、控制或换句话讲抑制某些细胞因子、尤其是炎性细胞因子的细胞外释放，所述细胞因子在激致、诱发或引发多种疾病、疾病状态或综合症方面起作用。下列的化学体系用于整个说明书以特别指出并清楚地要求保护包含本专利技术化合物的单元。所述术语“烃基”代表任何碳原子基单元，所述单元任选地包含一种或多种有机官能团，包括无机原子，包括盐，特别是羧酸盐和季铵盐。包含在术语“烃基”范畴内的术语“无环的”和“环状的”单元将烃基单元划分成环状的和非环状的类别。环状的烃基单元包括单环的、二环的、稠环的和螺环的体系。杂环的和杂芳基单元包括一种或多种选自氮、氧、硫和这些杂原子组合的杂原子。1.取代的和未取代的C1-C10无环的烃基对本专利技术而言，术语“取代的和未取代的C1-C10无环的烃基”包括3种单元i)C1-C10直链或支链的烷基，其非限制性实施例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)；取代的C1-C10直链或支链的烷基、其非限制性实施例包括羟甲基(C1)、氯甲基(C1)、三氟甲基(C1)、氨甲基(C1)、1-氯乙烷(C2)、2-羟基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)和3-羧丙基(C3)。ii)C2-C10直链或支链的链烯基，其非限制性实施例包括乙烯基(C2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(即2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(即2-甲基乙烯-2-基)(C3)和丁烯-4-基(C4)；取代的C2-C10直链或支链的链烯基、其非限制性实施例包括2-氯乙烯基(即2-氯乙烯基)(C2)、4-羟基丁烯-1-基(C4)、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，包括其所有对映体或非对映体形式及其可药用的盐，所述化合物具有下式：＊＊＊其中Ｒ是取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］直链或支链的烷基；Ｒ↑［１］具有下式：－（Ｌ）↓［ｘ］－Ｒ↑［３］Ｒ↑［３］是选自以下的单元：ｉ）取代或未取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］碳环；ｉｉ）取代或未取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基；ｉｉｉ）取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］杂环；和ｉｖ）取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］杂芳基；Ｒ↑［２］具有下式：－（Ｌ↑［１］）↓［ｙ］－Ｒ↑［４］Ｒ↑［４］是选自以下的单元：ｉ）氢；ｉｉ）取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］直链或支链的烃基；ｉｉｉ）取代或未取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］碳环；ｉｖ）取代或未取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基；ｖ）取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］杂环；和ｖｉ）取代或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］杂芳基；Ｌ和Ｌ↑［１］是连接基团，它们中的每一个独立地选自：ｉ）－Ｃ（Ｒ↑［５］）↓［２］－；ｉｉ）－ＮＲ↑［５］－；和ｉｉｉ）－Ｏ－；每个Ｒ↑［５］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］直链或支链的烷基；或两个Ｒ↑［５］可合在一起形成一个羰基单元；所述指数ｘ和ｙ各自独立地为０或１。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TA布鲁格尔，JA汤斯，MP克拉克，M沙巴特，A高勒拜斯基，B德，SM伯布里克，GK博世克，
申请(专利权)人：宝洁公司，
类型：发明
国别省市：US[]