芳烷氨基取代的喹唑啉类似物制造技术

本发明专利技术提供右面通式所示经芳烷氨基取代的喹唑啉类似物，此化学式的变化物如此文所述者。式Ⅰ此等化合物为可用于活体内或活体外调节特异性受体活性的配位体，且特别适用于治疗人类、宠物与驯养动物的病理性受体活化作用相关的病症。并提供治疗此等病症的医药组合物与其使用方法，及使用此等配位体进行受体定位研究的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本本专利技术大致为关于具有医药适用性质的芳烷氨基取代的喹唑啉类似物。本专利技术并述及使用此等化合物于治疗与辣椒素受体活化作用相关情况的用途，用于鉴定其它与辣椒素受体结合的药剂的用途，及用于作为辣椒素受体检测与定位的探针的用途。
技术介绍
疼痛感觉，或伤害感觉，系受一种称为″伤害感受器(nociceptor)″的特殊性感觉神经元的周边末端调节。有多种物理与化学刺激会诱发哺乳动物的此等神经元活化，引起可能有害刺激的辨识。然而，伤害感受器活化作用的不当或过度，会导致使人受尽折磨的急性或慢性疼痛。神经病变性疼痛涉及没有刺激时的疼痛讯号传递，典型地系由神经系统受损所致。大多数情况下，此等疼痛被认为系因周边系统受到初次伤害后(例如经由直接伤害或全身性疾病)造成周边与中枢神经系统敏化所致。神经病变性疼痛典型为灼热、尖锐痛，而且其强度不但不会减缓，有时还可能随着诱发所述疼痛的初次伤害或疾病的恶化更形磨人。现存对神经病变性疼痛的处理法大多无效。鸦片(如吗啡)为强力的止痛剂，但由于其不良副作用而使其适用性受限，如生理性成瘾及戒断特性，及呼吸抑制、情绪变化与并发便秘的肠蠕动下降、恶心、呕吐、及内分泌与自主神经系统改变。此外，神经病变性疼痛经常对传统类鸦片止痛剂疗法没有反应或仅有部份反应。使用N-甲基-D-天冬胺酸拮抗剂克他命(ketamine)或α(2)-肾上腺素激导性促效剂氯压定(clonidine)可减轻急性或慢性疼痛，并可减少类鸦片剂的用量，但此等制剂经常因副作用而无法耐受。过去曾使用辣椒素局部治疗慢性与急性疼痛，包括神经病变性疼痛。辣椒素为一种衍生自茄科(Solanaceae)植物(包括辣椒)的辛辣物质，似乎可选择性地作用在咸信可介导疼痛的小直径的传入神经纤维(A-δ与C纤维)。对辣椒素的反应特征为在周边组织中持续活化伤害感受器，因而使得周边伤害感受器对一种或多种刺激最后达到去敏感性。由动物研究可见，辣椒素似乎藉由打开钙与钠的阳离子选择性信道而激活C纤维膜去极化。同样具有类香草醇(vanilloid)部份基团的辣椒素结构类似物亦会引发类似反应。其中一种类似物为树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)，系大戟科(Euphorbia)植物的天然产物。类香草醇受体(VR)系用于说明辣椒素与此等相关刺激性化合物的神经元膜辨识位置。辣椒素反应受到另一种辣椒素类似物(辣椒素受体阻断剂(capsazepine))的竞争性抑制(进而撷抗)，亦受非选择性阳离子信道阻断剂钌红抑制，此等拮抗剂与VR结合不超过中等亲和性(典型Ki值不低于140μM)。已有人自大鼠与人类的背根神经节细胞(dorsal rootganglion cells)选殖出类香草醇受体。所判别出的第一种类香草醇受体称为1型类香草醇受体(VR1)，术语″VR1″与″辣椒素受体″在本文中可交换使用，系指此型的大鼠与/或人类受体，及哺乳动物同源物。VR1于疼痛感受中的角色已采用缺乏此受体的小白鼠确认，此种小白鼠不会被类香草醇诱发疼痛行为，且对热与发炎的反应已受损。VR1为一种非选择性阳离子信道，当受到高温、低pH与辣椒素受体促效剂时，其开放阈值即下降。此辣椒素受体信道开放后，通常即自表现所述受体的神经元与其它附近神经元中释出发炎性，增加疼痛反应。受到辣椒素初次活化作用后，辣椒素受体即经由依赖cAMP的蛋白质激的磷酸化反应，迅速去敏化反应。由于其在周边组织中有对伤害感受器的去敏感化的能力，因此VR1促效剂类香草醇化合物已被用为局部麻醉剂。然而，投与促效剂本身可能造成灼热疼痛，而限制其治疗用途。近来已有报告指出VR1拮抗剂(包括某些非类香草醇化合物)亦适用于治疗疼痛(参见例如2002年1月31日发布的PCT国际申请案公告案号WO 02/08221，及2003年7月31日发布的WO 03/062209)。因此，需要一种会与VR1交互作用，但不会诱发VR1促效剂类香草醇化合物的初期疼痛感觉的化合物来治疗慢性与急性疼痛，包括神经病变性疼痛，及其它对辣椒素受体调节作用有反应的症状。本专利技术可符合此需求，并提供进一步的优点。
技术实现思路
本专利技术提供一种下面通式所示的芳烷氨基取代喹唑啉类似物及其医药上可接受的盐 式I式I中V、X、Y与Z各自独立地为N或CR1，从而使V和X中至少一个为N；R1于每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或单-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2为(i)卤素、硝基或氰基；或(ii)通式为-Rx-L-M-Ry的基团，其中Rx为C1-C3亚烷基；L为单一共价键、O、(C＝O)、(C＝O)O、O(C＝O)、S、SO2、(C＝O)PN(RZ)、N(RZ)(C＝O)P、SO2N(RZ)或N(RZ)SO2，其中p为0或1；M为单一共价键、C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基，其中各烷基、烯基、炔基经0至9个独立地选自Rb的取代基取代；Ry为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、(C1-C8烷基)氨基C0-C8烷基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立地选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Rz一起形成经0至9个独立地选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；Rz为(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、或4至10员碳环或杂环，以上基团各自经0至9个独立地选自Rb的取代基取代；或(c)与Rx或Ry一起形成经0至9个独立地选自Rb的取代基取代的4至10员碳环或杂环；n为1、2或3；每个R3独立地为(i)选自氢、氰基或经0至3个独立地选自卤素、氰基或羟基的取代基取代的C1-C4烷基；(ii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成酮基；(iii)与连接在同一个碳原子上的R4一起形成3至6员碳环或杂环；(iv)与另一个R3基团一起形成3至7员碳环；或(v)与A1一起形成稠合的5至7员碳环或杂环；其中，(iii)、(iv)及(v)各自经0至3个独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基的取代基取代；每个R4独立地为(i)独立地选自氢、氰基或C1-C4烷基；或(ii)与连接在同一个碳原子上的R3一起形成酮基或任选经取代的3至6员碳环或杂环；Ar为经0至3个独立地选自Rb的取代基取代的5至10员碳环或杂环；A1为N或CRa，或A1与R3基团一起形成任选经取代的稠合的5至7员碳环或杂环；A2、A3、A4和A5独立为N或CRa；Ra每次出现时各独立地选自氢、Rb或与相邻的Ra一起形成稠合5或6员碳环或杂环的基团，且所述碳环或杂环经0至4个独立地选自Rb的取代基取代；与Rb每次出现时，各自独立地选自(i)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、C1-C4烷氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下面通式所示化合物或其医药上可接受的盐：＊＊＊其中：Ｖ、Ｘ、Ｙ与Ｚ各自独立地为Ｎ或ＣＲ↓［１］，从而使Ｖ和Ｘ中至少一个为Ｎ；Ｒ↓［１］于每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、 卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基；Ｒ↓［２］为：（ｉ）卤素、硝基或氰基；或（ｉｉ）通式为－Ｒ↓［ｘ］－Ｌ－Ｍ －Ｒ↓［ｙ］的基团，其中：Ｒ↓［ｘ］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基；Ｌ为单一共价键、Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、Ｓ、ＳＯ↓［２］、（Ｃ＝Ｏ）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↓［Ｚ］）、Ｎ（Ｒ↓［Ｚ］）（Ｃ＝Ｏ）↓［ｐ］、ＳＯ↓ ［２］Ｎ（Ｒ↓［Ｚ］）或Ｎ（Ｒ↓［Ｚ］）ＳＯ↓［２］，其中ｐ为０或１；Ｍ为单一共价键、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烯基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］炔基，其中各烷基、烯基、炔基经０至９个独立选自Ｒ↓［ ｂ］的取代基取代；Ｒ↓［ｙ］为：（ａ）氢；（ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基）氨基Ｃ↓［０］－Ｃ↓［８ ］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷酰基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷酮、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷基醚或４至１０员碳环或杂环，以上基团各自经０至９个独立选自Ｒ↓［ｂ］的取代基取代；或（ｃ）与Ｒ↓［ｘ］或Ｒ↓［ｚ］一起形成经０至９个独立选自Ｒ ↓［ｂ］的取代基取代的４至１０员碳环或杂环；Ｒ↓［ｚ］为：（ａ）氢；（ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷酰基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷酮、 Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷基醚、或４至１０员碳环或杂环，以上基团各自经０至９个独立选自Ｒ↓［ｂ］的取代基取代；或（ｃ）与Ｒ↓［ｘ］或Ｒ↓［ｙ］一起形成经０至９个独立选自Ｒ↓［ｂ］的取代基取代的４至１０员碳环或杂环；ｎ为１、２或 ３；每个Ｒ↓［３］独立地为：（ｉ）选自氢、氰基或经０至３个独立选自卤素、氰基或羟基的取代基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；（...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R巴克他瓦特沙拉姆，BL谢纳尔，JM彼得森，CK斯藤斯特罗，
申请(专利权)人：神经能质公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]