螺内酰胺的区域选择性官能化及保护制造技术

本发明专利技术提供了具有环己烷部分的通式（Ⅰ）的高度官能化的螺稠合内酰胺以及获得它们的方法，该环己烷部分具有以高度立体选择性或区域选择性引入的所需数目的被保护或未被保护的官能团或碳酸化结构。这些化合物可以用于合成广泛的诸如环己烯四醇类和氨基肌醇类及其类似物的生物活性分子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的区域选择性羟基化的、被保护的和官能化的螺内酰胺及其合成方法。
技术介绍
因为内酰胺的生物活性，它是一类令人非常关注的化合物，例如众所周知的诸如青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类的β-内酰胺具有抗菌活性。螺内酰胺是一类具有有趣的生物学性质的特别的内酰胺。某些螺稠合β-丙内酰胺被描述为具有抗菌活性，参见US 4,680,388，或者具有低胆固醇血症的性质，例如参见WO 94 17038。另外，如果这些化合物具有合适的官能团，那么它们将是不同种类化合物的有价值的中间体。螺内酰胺环相当于α-氨基氨基酸或α-羟基氨基酸并且在非对映选择性和/或对映选择性合成方面创造了许多可能性。Miyazawa，E.等人在Heterocycles，vol 59，1149-160“Synthesis ofspiro-fused nitrogen heterocyclic compounds viaN-methoxy-N-acylnitrenium ions using phenyliodine(III)bis(trifluoroacetate)in trifluoroethanol”(使用二(三氟乙酰氧基)碘(III)化苯在三氟乙醇中通过N-甲氧基-N-酰基氮鎓离子进行螺稠合氮杂环化合物的合成)中描述了获得包括某些螺二烯酮类的官能化的螺内酰胺的另一方法。Kukugawa，Y.等人在J.Org.Chem.2003，vol.68，6739-6744″Intramolecular cyclization with nitrenium ions generated by treatment ofN-acylaminophthalimides with hypervalent iodine compoundsformationof lactams and spirofused lactams″(与通过使用超价碘化合物处理N-酰基氨基邻苯二甲酰亚胺产生的氮鎓离子进行分子内环化内酰胺和螺稠合内酰胺的生成)中描述了具有二烯和二烯酮官能团的官能化的螺内酰胺的生成。环己烯四醇类、氨基环己烯四醇类、氨基肌醇类及其衍生物也具有有趣的生物学性质，其中的一些已经显示出抗肿瘤和抗菌性质。虽然已经存在这些化合物的一些合成方法(参见Yong-Uk Kwon等人J.Org.Chem.2002，vl.67，3327-3338″Facile syntheses of all possiblediastereomers of conduritol and various derivatives of inositolstereoisomers in high enantio purity from myo-inositol″(由肌醇以高对映纯度容易合成环己烯四醇的所有可能非对映体和肌醇立体异构体的多种衍生物))，但是仍然难于得到这些化合物或其对应的类似物。由上文中可以明显看出，高收率地产生具有以控制和区域选择性方式引入的多种官能团的官能化的螺内酰胺化合物的任何有效方法对本领域都将是受欢迎的贡献并将为多种生物活性化合物敞开大门。专利技术概述由在我们的专利申请EP 04380104.2、EP 04076477.1和PCT/EP2005/……(与本申请同一天提交)中描述的化合物开始，我们发现一套允许受控产生非常稳定的、高度官能化的螺稠合内酰胺的基本方法，所述螺稠合内酰胺用作在多种化学结构的制备中的中间体化合物，包括如果需要通过化学、局部、区域、非对映和/或对映选择性方法来产生该螺稠合内酰胺。通过简单的反应，可在需要的位置上引入另外的碳结构，产生新的所关注的中间体。本专利技术一方面提供了通式I化合物或其盐、或其络合物或其溶剂化物 通式I其中每一R1、R2、R3和R4独立地选自H、OH、卤代、OPR、＝O、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、取代的或未取代的氨基或卤素，R5和R6一起形成为＝O或-O-(CH2)m-，其中m选自1、2、3、4或5；或者R5选自H、OH、OPR以及R6选自氢、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基，前提是R1、R2、R3、R4或R5中至少一个是OH、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基或OPR；PR是羟基保护基，所述羟基保护基在每一R1、R2、R3、R4或R5上可以是相同或不同的并且可以同时保护1、2或3个羟基；虚线表示单键或双键，前提是当R1和R2或者R3和R4为H时，那么在与所述H相连的两个C之间存在双键；Z为-(CRaRb)n-或-CH2-(CRaRb)-或-(CRaRb)-CH2-或-CH2-(CRaRb)-CH2-或-(CH2)2-(CRaRb)-或-(CRaRb)-(CH2)2-，其中n是选自1、2或3的数字，每一Ra和Rb独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、取代的或未取代的氨基或卤素；Y选自-O-、-S-、-NRa-或-C(O)-，其中Ra如前述所定义；W为包含至少一个选自如下基团的基团取代的或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烯基。在一实施方案中，本专利技术的化合物如上述所定义，但前提是当Z为-CH2CH2-时，Y选自-O-、-S-、-NRa-或-C(O)-。在一实施方案中，优选n是1。在这种情况下，优选Z是-CHRa-。在另一实施方案中，W选自取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的烯基。更优选W是芳基烷基，优选苄基。在另一实施方案中，优选Y是-O-。本专利技术还提供了制备通式I化合物的方法，所述方法包括以任意顺序将一个或多个选自如下的步骤应用于通式IV化合物a)羟基化、酮羟基化或二羟基化b)羟基或羰基保护c)对羰基基团或双键进行亲核攻击d)羟基反转(inversion)e)烯丙位重排 通式IV其中Z、Y和W如上述所定义。专利技术的详细说明在本说明书中将使用下列的编号方式 一方面本专利技术提供了如上定义的通式I化合物。在通式I化合物中，基团Z产生4元、5元或6元环。虽然本专利技术的范围包括5元或6元环，但是在一实施方案中，优选β-内酰胺环(n＝1)，这是因为这类化合物可具有进一步的用途。在Z位上的取代产生了可以在苯并二烯酮(benzodienone)部分诱导选择性官能化的立体中心。在优选实施方案中，Z具有手性中心。尤其优选Z是-CHRa-且Ra不是H，在这些情况下，β-内酰胺环中的立体中心可以允许任何的进一步反应具有选择性或专一性。更优选Ra为卤代、羟基、烷氧基、芳氧基基团或羟基被保护的基团。通式I化合物中的基团Y在稳定性和构象中起作用，在一实施方案中，Y优选-O-，但是只要最终产物是稳定的，其它原子并不被排除在外。基团W对于通式I化合物的稳定性是重要的。其包括不饱和键或芳香基团以增加W和双键或氢之间的p相互作用。优选地W选自取代的或未取代的芳基烷基、取本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物或其盐、其络合物或其溶剂化物：＊＊＊通式Ⅰ其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］均独立地选自Ｈ、ＯＨ、卤代、ＯＰＲ、＝Ｏ、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、取代的或未取代的氨基或卤素，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起形成＝Ｏ或－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，其中ｍ选自１、２、３、４或５；或者Ｒ↓［５］选自Ｈ、ＯＨ、ＯＰＲ以及Ｒ↓［６］选自氢、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基，前提是Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］或Ｒ↓［５］中至少一个是ＯＨ、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基或ＯＰＲ；ＰＲ是羟基保护基，每一Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］或Ｒ↓［５］上的所述羟基保护基可以相同或不同并且可以同时保护１、２或３个羟基；虚线表示单键或双键，前提是当Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］为Ｈ时，则与所述Ｈ相连的两个Ｃ之间存在双键；Ｚ为－（ＣＲａＲｂ）↓［ｎ］－或－ＣＨ↓［２］－（ＣＲａＲｂ）－或－（ＣＲａＲｂ）－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］－（ＣＲａＲｂ）－ＣＨ↓［２］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－（ＣＲａＲｂ）－或－（ＣＲａＲｂ）－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－，其中ｎ是选自１、２或３的数字，每一Ｒａ和Ｒｂ独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、取代的或未取代的氨基或卤素；Ｙ选自－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲａ－或－Ｃ（Ｏ）－，其中Ｒａ如前述所定义；Ｗ基团至少包含选自如下基团的基团：取代的或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烯基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：佩德罗诺何德马林，马纽埃尔博纳博帕加雷斯，塞尔西奥马若托昆塔纳，纽瑞尔苔伯瑞斯堪特若，劳尔本尼特阿若纳，
申请(专利权)人：埃斯蒂维实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]