本发明专利技术涉及通式(I)中的化合物、含所述化合物的药物组合物，及其在药物，特别是在疼痛治疗药物中的应用，其中所述化合物的变形具有不同的含义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种化合物，含该化合物的药物组合物，及它们在药物，特别是治疗疼 痛的药物中的应用。
技术介绍
近年来与目标疾病相关的蛋白质和其它生物分子的结构的认知极大地促进了新 的治疗剂的研究。这些蛋白质中一种重要的类型是西格玛（σ)受体，该受体是中枢神经系 统（CNS)的细胞表面受体，并且可能与阿片类药物引起的烦躁不安、致幻的和心脏刺激作 用相关。根据σ受体的生物学和功能研究，已有证据表明σ受体配体可能有益于对精神 病和诸如张力障碍和迟发性运动障碍等的运动失调、以及与亨廷顿氏舞蹈病或图雷特综合 征相关的运动障碍以及帕金森氏病的治疗（Walker，J.M.等，Pharmacological Reviews， 1990,42,355)。据报道，已知的σ受体配体林卡唑在临床上显示了在治疗精神病方面的效 果（Snyder，S.H.，Largent，B. L.J. Neuropsychiatry 1989,1，7)。σ 结合位点对于某些阿 片苯基吗啡类的右旋异构体具有优先的亲合力，例如（+)-SKF-10047、（+)-环唑辛、（+)-喷 他佐辛及某些针对发作性睡病的药物如氟哌丁苯。 本申请中所使用的" σ受体"是众所周知的，使用如下引文来对其进行定义：该结 合位点表示不同于阿片类物质、NMDA、多巴胺能的、以及其它已知的神经传递素或激素受体 家族的典型蛋白质（G. Ronsisvalle 等，Pure Appl. Chem. 73,1499-1509 (2001)) 〇 σ受体有至少两种亚型，可以通过其药理活性药物的立体异构体进行区分。 SKF-10047对西格玛-1 ( σ -1)位点具有纳摩尔级的亲和力，对西格玛-2( 〇 -2)位点具有微 摩尔级的亲和力。氟哌啶醇对两种亚型具有相似的亲和力。 σ -1受体是非阿片类受体，在很多成年哺乳动物组织（例如中枢神经系统、卵 巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾脏、肝脏、肾脏和胃肠道）以及胚胎发育的最早期阶段中得到表 达，并明显参与了大量的生理机能。在其它已知的具有止痛、抗焦虑、抗抑郁、抗遗忘、抗 精神病和神经保护活性的配体中，其对于许多药物的高亲合力已被描述，如SKF-10047、 (+)-喷他佐辛、氟哌丁苯和林卡唑。鉴于σ-l受体在与镇痛、焦虑、成瘾、健忘、抑郁、精神 分裂、精神紧张、神经保护和精神病相关的过程中可能的生理学作用，σ -1受体在药理学 上是非常有用的，, 和。 O -2受体也在许多成年哺乳动物组织（如神经系统，免疫系统，内分泌系统，肝， 肾）中表达。σ-2受体可以是一个新的细胞凋亡途径中的成分，该细胞凋亡途径可能在调 节细胞增殖或细胞发展中发挥重要作用。该途径可能包含位于储存钙的细胞器，如内质网 和线粒体的细胞内膜上的σ-2受体，该σ-2受体也具有使这些细胞器释放钙的能力。钙 信号可用于正常细胞和/或细胞凋亡的诱导的信号途径中。 σ _2受体配体，特别是激动剂，可作为抗肿瘤剂以诱导细胞凋亡的剂量或亚毒性 的剂量与其他抗肿瘤剂结合，用于还原药物的抗性，从而降低抗肿瘤剂的使用剂量，并大大 降低其副反应。 另外，σ _2受体配体，特别是拮抗剂，可用作提高针对使用典型抗精神病药物， 如氟哌啶醇，进行精神病的慢性治疗的病人中出现的迟发性运动障碍的削弱作用的试剂。 〇 -2受体可能也在某些退行性疾病中有一定的作用，其中阻断这些受体是有益的。 内源性σ配体是未知的，尽管孕酮被认为是其中之一。可能的σ位点介导的 药物效应包括谷氨酸盐受体功能，神经递质响应，神经保护，行为和认知的调节（Quirion， R.等.Trends Pharmacol. Sci.，1992,13 :85-86)。大多数的研究暗示了 σ结合位点（受 体）是信号转导级联的质膜元件。已被报道的选择性σ配体的药物已被评估为抗精神病 药（Hanner，M.等· Proc. Natl. Acad. Sci.，1996,93 :8072-8077)。σ 受体在 CNS、免疫系统 和内分泌系统中的存在表明其可能用于上述三个系统之间的连接。 鉴于σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，大量的工作集中于寻找有效的 配体。已有一些不同的σ受体配体被报道。 例如，W02007/098961A1描述了 4,5,6,7_四氢苯并噻吩衍生物对σ受体具 有药理活性。 TO2007/121976A1公开了螺甾内酯和螺甾内酯衍生物 对σ受体具有药理活性。 W02006/021463A1报道了一种吡唑衍生物，该吡唑衍生物中有一个与环烷基环缩 合的吡唑基团，且该吡唑衍生物为σ配体。 W02008/055932A1 和 W02008/055933A1 分别公开了 1，2,4_ 三唑化合物和 1，2， 3_三唑化合物，二者均对σ受体具有活性。 W02009/071657A1也报道了一种三环三唑化合物对σ受体具有活性。 W02008/015266A1公开了一种结合σ受体的环丁基化合物。 尽管如此，仍然需要更进一步地寻找对σ受体具有药理活性的化合物，优选有 效、有选择性和"可药性"性能好，如与给药、分布、代谢和排泄相关的制药性能好的化合物。
技术实现思路
本专利技术公开了一种新的1，2-二取代环丁基化合物，该化合物对〇受体具有很高 的亲和力，可用于针对σ受体相关的病症或疾病的治疗和/或预防。 具体地，本专利技术的一个目的是提供一种通式为（I)的化合物，或其药学上可接受 的盐、异构体、前药或溶剂化物： 其中， &选自以下基团组成的组：取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代 或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷 基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的非芳族杂环基和 取代的或未取代的非芳族杂环基烷基； RjPR3，相同或不同，选自以下基团组成的组：氢、取代或未取代烷基、取代或未取 代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基和取代或未取代的烯基； 或， 私和R 3与共同桥接的氮原子一起形成一个取代或未取代非芳族杂环基。 本专利技术的另一个目的是提供上述通式（I)中的化合物、或其药学上可接受的盐、 异构体、前药或溶剂化物的不同制备工艺。 本专利技术的另一个目的是提供一种含至少一种上述通式（I)中的化合物、或其药学 上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物或药物 组合物。 本专利技术的另一个目的是提供一种上述通式（I)中的化合物、或其药学上可接受的 盐、异构体、前药或溶剂化物作为药物的用途，特别是治疗和/或预防σ受体介导的疾病或 病症的药物的用途。 本专利技术的另一个目的是提供上述通式（I)中的化合物、或其药学上可接受的盐、 异构体、前药或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防 σ受体介导的疾病或病症的药物中的 应用。 本专利技术的另一个目的是提供一种治疗和/或预防σ受体介导的疾病或病症的方 法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的受试者给予治疗有效量的上述通式（I)中的化 合物、或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。 在一个实施例中，所述σ受体介导的疾病或病症具体指σ -1介导的疾病或病症。 本专利技术的化合物可有效针对的σ受体介导的疾病或病症如本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通式为(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物：其中，R1选自以下基团组成的组：取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的非芳族杂环基和取代的或未取代的非芳族杂环基烷基；R2和R3，相同或不同，选自以下基团组成的组：氢、取代或未取代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基和取代或未取代的烯基；或，R2和R3与共同桥接的氮原子一起形成一个取代或未取代的非芳族杂环基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼·托伦斯霍维尔，罗莎·M·奥图尼奥明加罗，亚历克斯·佩里卡斯卡诺，埃里克·费勒马洛夫里，
申请(专利权)人：埃斯蒂维实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES
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