本发明专利技术涉及如式（Ⅰ）结构的１０－羟基喜树碱精氨酸盐，该化合物的制备是在有水参与的条件下，１０－羟基喜树碱内酯被打开，其羧基首先与精氨酸的氨基结合成盐，其次与１０位酚羟基结合，然后通过氢键形式结合其余精氨酸，加入精氨酸的量可以摩尔比１到８倍范围。１０－羟基喜树碱精氨酸盐及其缔合物水溶性明显比１０－羟基喜树碱强，克服了喜树碱钠盐毒性强，稳定性差等缺点，为肿瘤患者提供一种疗效可靠、用药安全、价格低廉的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种10-羟基喜树碱精氨酸盐及其制备方法和用途，属医药化工领域。
技术介绍
1966年由美国学者Wall等人从我国特有树种喜树(Campptothecaacuminata)中提取得到喜树碱，并发现具有独特的抗癌疗效，但毒副作用大，限制了喜树碱的临床应用。因此，既保持喜树碱的抗癌活性又具有较低毒性的喜树碱衍生物一直以来就是人们关注的热点。随后又从喜树中分离出了10-羟基喜树碱(HCPT)，而且经临床试用表明对具有抗癌谱广，疗效显著，毒副作用小的特点，特别是对原发性肝性肝癌、胃肠癌膀胱癌、头部颈部皮癌、白血病、宫颈等恶性肿瘤有显著疗效。国内70年代上海药物研究所等制成HCPT钠盐注射液进行临床试验。80年代末90年代初，国内已有许多家药厂生产HCPT钠盐投放市场，用于治疗原发性肝癌、胃肠癌、白血病、头颈部腺源性皮癌、膀胱癌等。10-羟基喜树碱化学结构与喜树碱相似，仅10位上的羟基被取代，现已能全合成，是天然衍生物。如今，10-羟基喜树碱在许多国家已获得广泛临床使用。但由于其制剂本身原因，理化性质不稳定，易氧化，氧化后毒性增大，溶液变色，影响疗效。且10-羟基喜树碱在氯仿、乙醇、甲醇、水等常用溶剂中的溶解性均不好，限制了它的使用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种溶解性好，毒副作用低，抗肿瘤活性高的10-羟基喜树碱盐。本专利技术的目的是这样实现的本专利技术提供一种10-羟基喜树碱精氨酸盐，具有如式(I)结构 其中n＝1～8。优选7。本专利技术提供的制备10-羟基喜树碱精氨酸盐的方法包括以下步骤a、按下列摩尔比称取原料10-羟基喜树碱1份，精氨酸1-8份；b、将10-羟基喜树碱溶于水中，在室温下加入精氨酸，充分搅拌使其完全溶解，于室温避光放置1小时，加异丙醇搅拌至产生沉淀； c、反应得到的沉淀用异丙醇洗涤，以便洗去参与反应剩余的氨基酸，干燥、精制即得。上述方法，在有水参与的条件下，10-羟基喜树碱内酯被打开，其羧基首先与精氨酸氨基结合成盐，其次与10位酚羟基结合，然后通过氢键形式结合其余精氨酸，得10-羟基喜树碱精氨酸盐。10-羟基喜树碱内酯被打开后，可与精氨酸结合的位置共7个，当加入精氨酸的摩尔比为7时，10-羟基喜树碱与精氨酸的结合已饱和，加入过量的精氨酸后10-羟基喜树碱仍然可以以分子间氢键方式结合多余的精氨酸。从而在成盐的基础上形成一种大分子具有水溶性的复合物。该工艺的关键是L-精氨酸的用量及pH值，当加入精氨酸的摩尔比为7时溶液基本澄明，当达到8时完全澄明，此时pH值为9.0～9.5，反应中应注意避光。经采用HPLC测定结果显示，结合精氨酸的摩尔比可从1～8。本专利技术还提供了10-羟基喜树碱精氨酸盐在制备抗肿瘤药物中的用途。以10-羟基喜树碱精氨酸盐为有效药物成分，与药物中可以接受的相应药用辅料或载体等辅助添加成分组合，并按相应的制药方法加工，可制成为相应的剂型的药物制剂。例如，与口服制剂中可以被接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为片剂、丸剂、胶囊剂或适当形式的缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物；与常用的增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡或消泡剂等表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等混合，按相应的常规工艺方法处理，即可制成为水剂、糖浆等液体制剂形式的口服药物或口含制剂。与注射药物中允许使用的适当溶剂和/或附加剂配合并按相应的工艺操作处理后，即可以制备成相应的水针或粉针等肌肉或静脉形式的注射制剂药物。还可以制备成包括普通皮肤粘膜用药、滴眼剂、滴鼻剂或滴耳剂等适当形式的外用制剂。本专利技术所制得的10-羟基喜树碱精氨酸盐具有以下特点1、该盐的毒性比10-羟基喜树碱钠盐明显降低，其LD50是羟基喜树碱的2.05倍(10-羟基喜树碱钠盐LD50其为104mg/kg，10-羟基喜树碱水合精氨酸盐为253.2mg/kg)，临床应用更安全。2、该盐的抑肿瘤活性较强。对ECA(艾氏腹水癌)有显著的抑制作用，HCTP(3mg/kg)对小鼠生命延长率到194％，而10-羟基喜树碱精氨酸盐(3mg/kg按HCTP计)对小鼠生命延长率为285％。10-羟基喜树碱精氨酸盐对S180(肉瘤)和HEPA(腹水性肝癌)治疗疗效也优于等剂量的HCTP，对S180小鼠生命延长率到116％(HCTP为82％)，对HEPA小鼠生命延长率为184％(HCTP为103％)。结果显示该盐的抗肿瘤活性比10-羟基喜树碱稍强。3、该盐的溶解性比羟基喜树碱好，与羟基喜树碱钠盐相似，在乙醇，甲醇和水中的溶解度明显增强，可制备高浓度的溶液。以下通过具体实施例的方式对本专利技术做进一步详述，但不应理解为是对本专利技术的限制，本领域技术人员凡基于上述技术思想，结合本领域公知常识所作的各种形式的修改、替换、变更均属于本专利技术。具体实施例方式实施例1 10-羟基喜树碱精氨酸盐(n＝1)的制备取精氨酸465mg，加水100ml，搅拌使溶解，另取10-羟基喜树碱971mg加入精氨酸溶液中，搅拌使溶解，加异丙醇2000ml，混匀，于4℃放置12h，倾去上清液，沉淀用95％异丙醇洗涤两次，干燥。干燥物加甲醇50ml溶解后，滤液加乙醚至无沉淀物析出为止，避光静置2h，倾去上清液，沉淀用乙醚洗涤三次，干燥即得。所得到产物进行了下属的结构分析鉴定试验紫外吸收光谱以甲醇为试验溶剂配制成25μg/ml的溶液，用TU-1800spc仪器在200-500nm波长范围内扫描，在210，266，367，383nm波长处有最大吸收。红外吸收光谱KBr压片，用Nicolet FourierTransform IR型光谱仪检测，聚苯乙烯薄膜进行校正。特征吸收峰(cm-1)3170(υN-H)，1671，1641，1600(υC＝O，C＝N，C＝C，)，1554(υas COO-)，1408(υs COO-)，1264(υC-O)核磁共振光谱在Bruker Avance 600核磁共振光谱仪检测1H-NMR光谱的化学位移(ppm)质子数及归属解析8.39(1H，s，C7-H)，8.02(1H，d，J＝9HZ，C12-H)，7.78(1H，s，C14-H)，7.39(1H，dd，J＝9.0，2.5HZ，C1 1-H)，7.25(1H，d，J＝2.5HZ，C9-H)，5.41(2H，s，C5-H)，4.88(1H，d，C17A-H，J＝12)，4.64(1H，d，J＝12，C17B-H)，3.01～3.08(3H，m，argC2，C3-H)，2.10～2.13(m，1H，C19A-H)，2.02～2.04(m，1H，C19B-H)，1.865(2H，d，J＝8HZ，)，1.47～1.57(4H，m，argC4，C5-H)，0.882(3H，t，J＝8HZ，C18-H)13C-NMR光谱的化学位移(ppm)质子数及归属解析177.47(arg-C1)，174.93(C21)，161.73(C16a)，157.79(arg-C6)，157.02(C15)，156.75(C2)，150.59(C13)，143.65(C3)，142.54(C7)，130.96(C6)，130.30(C12)，129.87(C11本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种１０－羟基喜树碱精氨酸盐，其特征在于：具有如式（Ⅰ）结构： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中ｎ＝１～８。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴四灵，王小林，
申请(专利权)人：成都三康药物研究所，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]
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