经杂芳基取代的喹啉-4-基氨类似物制造技术

提供通式Ⅰ的经杂芳基取代的喹啉－４－基氨类似物：此等化合物为可用于活体内或活体外调节特定受体活性的配体，特别可用于治疗人类、驯化的伴侣动物、及牲口动物的与病理性受体活化相关联的疾病。提供使用此等化合物来治疗此等失调的医药组合物及方法，也提供使用此等配体于受体定位研究的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大致上关于具有有用的药理性质的经杂芳基取代的喹啉-4-基氨类似物。本专利技术进一步关于使用此等化合物来治疗与辣椒素受体活化相关的状况的用途，使用此等化合物识别可与辣椒素受体结合的其它剂的用途，以及作为辣椒素受体的检测与定位用的探针的用途。 先前技术 疼痛知觉或称作为痛觉是由一组特化感觉神经元称作为「疼痛受体」的末梢终端所媒介。各种多项物理刺激和化学刺激可能于哺乳动物诱发神经元的活化，因而辨识出可能有害的刺激。但疼痛受体的不当活化或过度活化，可能导致令人衰弱的急性疼痛或慢性疼痛。 神经病变性疼痛涉及于无刺激的存在下疼痛信号的传送，典型是由于所述神经系统受损所造成。于大部分的情况下，相信此等疼痛的出现是由于周边系统(例如透过直接伤害或系统性疾病)初期损伤后，周边神经系统与中枢神经系统敏化所造成。神经病变性疼痛典型为灼热感、刺痛感且强度不缓和，偶尔当诱发神经病变性疼痛的最初伤害或疾病恶化时，将变成更加令人虚弱。 现有的神经病变性疼痛的治疗大半无效。鸦片剂诸如吗啡(morphine)为强力止痛剂，但由于其副作用缘故用途有限，鸦片类的副作用诸如肉体成瘾性和戒断性以及抑制呼吸、情绪改变，胃肠道蠕动减慢伴随便泌、恶心、呕吐以及内分泌系统和自主神经系统的变化。此外，神经病变性疼痛经常对习知鸦片类止痛计划无反应或只有部分反应。采用N-甲基-D-天门冬胺酸拮抗剂氯胺酮(ketamine)或α(2)-肾上腺作用促效剂可尼汀(clonidine)可减少急性疼痛或慢性疼痛，允许减少鸦片类的耗用量，但此等药剂通常由于副作用缘故而耐受性不佳。 曾经以辣椒素局部治疗来处理慢性疼痛和急性疼痛，包括神经病变性疼痛。辣椒素是一种衍生自茄科(Solanaceae)植物(包括辣椒)的辛辣物质，辣椒素显然选择性作用于相信媒介疼痛的小直径传出神经纤维(A-δ纤维和C纤维)。对辣椒素的反应特征为周边组织的疼痛受体持续活化，最终周边疼痛受体对一项或多项刺激脱敏。由动物研究已知，辣椒素经由开启钙和钠的阳离子选择性通道，而触发C纤维细胞膜的去极化。 经由共享一个共通类香草素(vanilloid)部分的辣椒素的结构类似物，也激发类似的反应。其中一种类似物为树脂毒素(resiniferatoxin(RTX))为大戟科(Euphorbia)植物的天然产物。类香草素受体(VR)一词用来描述辣椒素及相关刺激剂化合物，神经元细胞膜的辨识位置。所述辣椒素反应由另一种辣椒素类似物如辣椒素受体阻断剂(capsazepine)竞争性抑制(因而拮抗)，辣椒素反应也受非选择性阳离子通道阻断剂钌红抑制，钌红是以不大于中等亲和力(典型具有Ki值不低于140μM)而与VR结合。 已经由背根神经节细胞中克隆出大鼠和人的类香草素受体。欲识别的第一型类香草素受体称作为类香草素受体1型(VR1)，「VR1」和「辣椒素受体」二词于本文互换使用来表示此型大鼠受体及/或人受体以及哺乳动物同系物。已经使用缺乏此种VR1受体的小鼠，证实VR1于痛觉上所扮演的角色，不具有VR1受体的小鼠不具有对热与发炎的类香草素激发的疼痛行为和受伤反应。VR1是一种非选择性阳离子通道，具有回应于温度升高、pH值低及辣椒素受体促效剂的开启临界值降低。所述辣椒素受体通道的开启，通常接着为由表达所述受体的神经元以及其它邻近神经元释放出发炎肽，增高所述疼痛反应。于辣椒素受体初步藉辣椒素活化后，所述辣椒素受体透过藉cAMP-相依性蛋白质激酶的磷酸化而快速进行脱敏。 由于VR1促效剂类香草素化合物可将周边组织的疼痛受体脱敏，故VR1促效剂类香草素化合物用作为局部麻醉剂。但施用促效剂的本身可能引发烧伤痛，因而限制其临床使用。晚近报告VR1拮抗剂包括某些非类香草素化合物也可用于治疗疼痛(例如参考PCT国际申请公告案WO 02/08221、WO 03/062209、WO 04/054582、WO 04/055003、WO04/055004、WO 04/056774、WO 05/007646、WO 05/007648、WO 05/007652、WO 05/009977、WO 05/009980及WO 05/009982)。 如此，期望有可与VR1交互作用，但不会提引出VR1促效剂类香草素化合物的初期痛觉的化合物来治疗慢性疼痛和急性疼痛，包括神经病变性疼痛，以及对辣椒素受体调节有反应的其它情况。本专利技术可满足此项需求，提供进一步相关优点。
技术实现思路
本专利技术提供如通式I的经杂芳基取代的喹啉-4-基氨类似物 通式I 及此等化合物的医药上可接受的盐。其中通式I Y和Z独立地为N或视需要经取代的碳(如CR1)；某些实例中，Y和Z独立地为N或CH；于进一步的实例中，Y和Z的少一个为N(即Y为N，Z为N，或Y和Z皆为N)； 在每一情况下R1独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、或单-或二-(C1-C4烷基)氨基；R2为(i)氢、卤素或氰基； (ii)通式-Rc-M-Rd-Ry的基团，其中 Rc为C0-C3亚烷基或与Ry或Rz连接形成视需要经取代的，且较佳地由0至2个独立选自Rb的取代基取代的4至10元碳环或杂环； M为不存在、单一共价键、O、S、SO、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝O)O、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(R2)、从而若RC为单一共价键则M不为N(Rz)C(＝O)O； Rd为不存在、单一共价键或视需要经取代的，且较佳地由0至3个独立选自Rb的取代基取代的C1-C8亚烷基；及 Ry和Rz，若存在，为 (a)独立选自氢、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳环或杂环、或与RC连接形成4至10元碳环或杂环、其中每个非氢的Ry和RZ为视需要经取代的，且较佳地由0至6个独立选自Rb的取代基取代； 或 (b)连接形成视需要经取代的，且较佳地由0至6个独立选自Rb的取代基取代的4至10元碳环或杂环；或 (iii)与R7一起形成视需要经取代的，且较佳地由0至3个独立选自酮基和C1-C4烷基的取代基取代的稠合的5至7元环； R7为氢、卤素、COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、或与R2一起形成稠合的、任选取代的环； Ar1为由0至3个独立选自通式LRa的基团取代的5元杂芳基； Ar2为6至10元芳基或5至10元杂芳基，每个为视需要经取代的，且较佳地由0至6个独立选自下列的取代基取代(i)酮基；(ii)通式LRa的基团；或(iii)一起形成由0至3个独立选自Rb的取代基取代的稠合的5至7元杂环的基团； L在每一情况下独立选自单一共价键O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)或NS(O)m；其中在每一情况下m独立选自0、1或2；Rx在每一情况下为氢、C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下面通式的化合物：＊＊＊或其医药上可接受的盐，其中：Ｙ和Ｚ独立地为Ｎ或ＣＲ↓［１］；每个Ｒ↓［１］独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基、或单－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）氨基；Ｒ↓［２］为：（ｉ）氢、卤素或氰基；（ｉｉ）通式－Ｒ↓［ｃ］－Ｍ－Ｒ↓［ｄ］－Ｒ↓［ｙ］的基团，其中：Ｒ↓［ｃ］为Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］亚烷基或与Ｒ↓［ｙ］或Ｒ↓［ｚ］连接形成由０至２个独立选自Ｒ↓［ｂ］的取代基取代的４至１０元碳环或杂环；Ｍ为不存在、单一共价键、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［ｚ］）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［ｚ］）、Ｎ（Ｒ↓［ｚ］）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ↓［ｚ］）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｎ（Ｒ↓［ｚ］）ＳＯ↓［２］、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［ｚ］）或Ｎ（Ｒ↓［２］）、从而若Ｒ↓［Ｃ］为单一共价键则Ｍ不为Ｎ（Ｒ↓［ｚ］）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ；Ｒ↓［ｄ］为不存在、单一共价键或由０至３个独立选自Ｒ↓［ｂ］的取代基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］亚烷基；及Ｒ↓［ｙ］和Ｒ↓［ｚ］，若存在，为：（ａ）独立选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烷基醚、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基、４至１０元碳环或杂环、或与Ｒ↓［Ｃ］连接形成４至１０元碳环或杂环、其中每个非氢的Ｒ↓［ｙ］和Ｒ↓［ｚ］由０至６个独立选自Ｒ↓［ｂ］的取代基取代；或（ｂ）连接形成由０至６个独立选自Ｒ↓［ｂ］的取代基取代的４至１０元碳环或杂环；从而若Ｙ和Ｚ均为Ｎ，则Ｒ↓［２］不为ＮＨ↓［２］；或（ｉｉｉ）与Ｒ↓［７］一起形成由０至３个独立选自酮基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基的取代基取代的稠合的５至７元环；Ｒ↓［７］为氢、卤素、ＣＯＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧羰基、或与Ｒ↓［２］一起形成稠合的、任选取代的环；Ａｒ↓［１］为由０至３个独立选自通式ＬＲ↓［ａ］的基团取代的５元杂芳基；Ａｒ↓［２］为６至１０元芳基或５至１０元杂芳基，每个由０至６个独立选自下列的取代基取代（ｉ）酮基；（ｉｉ）通式ＬＲ↓［ａ］的基团；或（ｉｉｉ）一起形成由０至３个独立选自Ｒ↓［ｂ］的取代基取代的稠合的５至７元杂环的基团；Ｌ在每...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TM考德威尔，B谢纳尔，K霍杰茨，
申请(专利权)人：神经能质公司，
类型：发明
国别省市：US[]