2-（环状氨基羰基）二氢吲哚衍生物及含有其的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供选择性地作用于线粒体型苯并二氮＊受体，作为焦虑障碍、抑郁症、癫痫、痴呆性疾病等的治疗药和预防药有用的下式（Ⅰ）所示的化合物或其可药用的酸加成盐，式中，Ａ表示下式（Ⅰ－Ａ）所示的基团（式中，Ｘ表示氧原子或硫原子，Ｒ↑［４］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［５］表示氢原子等。）；或者表示可以被卤原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基等取代的杂芳基等，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基等，Ｒ↑［３］表示氢原子、卤原子、Ｃ↓［１－６］烷氧基等，Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］相同或不同，表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基，ｎ表示０～５的整数。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及选择性地作用于线粒体型苯并二氮受体的新型2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物及含有该衍生物的药物组合物。
技术介绍
线粒体型苯并二氮受体(以下有时简称为“MBR”)还被称作外周型苯并二氮受体或ω3受体，与形成γ-氨基丁酸(以下有时称作“GABA”)A受体和氯离子通道的复合体的中枢型苯并二氮受体(以下有时简称“CBR”)在功能上和结构上均不同。MBR广泛存在于中枢神经系统、末梢组织(肾上腺、睾丸、肾脏、心脏、肺、肝、平滑肌等)和血球(红血球、白血球、血小板)中，在腺组织和分泌组织中的表达水平特别高。MBR的生理功能虽然还有不明确的部分，但有报告指出其与类固醇生成、凋亡、细胞增殖及分化、免疫调节、调节线粒体功能等有关。另外，MBR是18kDa的异喹啉结合蛋白，在线粒体中与电位依赖性阴离子通道、腺嘌呤核苷酸移位酶一起形成复合体，该复合体被称作线粒体膜通透性转运孔。 在中枢神经体系中，MBR多存在于神经胶质细胞的线粒体外膜上，与胆固醇向线粒体内膜的转运有关。摄入的胆固醇通过存在于线粒体内膜的细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶而代谢成孕烯醇酮，转变成各种神经甾体。细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶的活性依赖于胆固醇的供给量，MBR可以说具有调节神经甾体产生的功能。即，可调节MBR功能的物质能够调整神经甾体的产生量。 已知，神经甾体作用于各种受体，与多种生理功能有关。例如，四氢孕酮通过刺激GABA A受体复合体，表现降低细胞兴奋性的抗焦虑作用、抗惊厥作用或镇静作用等，硫酸脱氢表雄酮刺激σ受体表现抗抑郁作用。另外，有报告指出孕烯醇酮硫酸盐作用于NMDA受体影响学习记忆，和促进黄体酮等神经甾体的髓鞘形成。 已知神经甾体的水平在各种病态或生理条件下会变动。通过给与大鼠作为慢性缓和应激的长期隔离饲养应激，多个神经甾体减少。有报告指出作为MBR激动剂的CB34在该应激大鼠中比非应激大鼠更能提高神经甾体浓度，暗示着在慢性应激中，MBR激动剂的反应性有增高的可能。另外，还有报告指出抑郁患者的脑脊髓液中的四氢孕酮浓度减少，在利用抗抑郁药其症状有所改善的患者中，减少的神经甾体水平恢复。 另一方面，作为选择性MBR激动剂已知的FGIN-1-27增加了神经甾体产生，在各种动物模型中确证了抗焦虑作用、抗惊厥作用或抗抑郁作用或记忆障碍改善作用。另外有报告指出，对MBR显示了很高的亲和性、具有增强神经甾体产生的SSR180575(化学名7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并吲哚-1-乙酰胺)抑制缺血再灌注模型的细胞死亡，在类风湿性关节炎的病理模型中具有治疗效果，对于面部神经切断导致的运动神经变性具有神经保护作用和神经再生作用。因此，作用于MBR的化合物作为焦虑性障碍(惊恐障碍、广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、强迫症、外伤后应激障碍等)、抑郁症/情感障碍、癫痫、痴呆(阿尔茨海默病、血管性痴呆等)的治疗药有效。而且，除此之外，作用于MBR的化合物还可作为与焦虑/抑郁症状、睡眠障碍、神经疾病(亨廷顿病、多发性硬化症、末梢神经疾病等)、应激相关的消化器官疾病(胃和十二指肠溃疡、肠易激综合征等)、炎症性疾病(类风湿性关节炎等)、癌症等的治疗药和预防药。 WO96/32383中公开了作用于MBR的乙酰胺衍生物。但是，本申请专利技术的化合物与这些乙酰胺衍生物的化学结构基本上不同。 WO99/43672中公开了具有磷脂酶A2抑制活性的二氢吲哚化合物。但是，该二氢吲哚化合物的侧链的化学结构与本申请专利技术的化合物完全不同。
技术实现思路
专利技术所要解决的技术问题 专利技术所要解决的技术问题在于提供选择性地且有力地作用于MBR作为焦虑障碍等治疗药有效的化合物。 用于解决技术问题的方法 本专利技术人对该技术问题进行了深入研究，结果发现下式(I)所示的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物符合该目的，进而完成了本专利技术。通过本专利技术提供了下式(I)所示的2-(环状氨基羰基)二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐(以下有时称为“本专利技术的化合物”)。 式中，A表示下式(I-A)所示的基团 式中，X表示氧原子或硫原子，R4表示氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、单或二氟代C1-6烷基，R5表示氢原子或卤原子。)；或者表示含有选自N、O和S中的1～4个杂原子的、5元或6元的单环或稠合多环的芳香性杂芳基，其中该杂芳基还可以被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或氨基取代， R1和R2相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、三氟甲基、羟基C1-6烷基、羟基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、(C1-6烷基)(C1-6烷基羰基)氨基、C1-6烷基氧羰基氨基或芳基， R3表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、二(C1-6烷基)氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、芳基C1-6烷基氨基或芳基， Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基， n表示0～5的整数。 式(I)所示化合物的可药用酸加成盐是指具有可形成酸加成盐的充分碱度时的式(I)化合物的可药用酸加成盐，例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、三氟醋酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐等有机酸盐，谷氨酸盐和天冬氨酸盐等氨基酸盐。 式(I)的化合物及其酸加成盐有时还以水合物和/或溶剂合物的形式存在，这些水合物和/或溶剂合物也包含在本专利技术中。式(I)的化合物由于具有1个以上的手性碳原子，因此可以作为多种立体异构体存在。另外，式(I)化合物还可以作为互变异构体存在。这些立体异构体、它们的混合物和外消旋体包含在本专利技术的化合物中。被同位素取代的式(I)化合物也包含在本专利技术中。 以下说明本说明书中的用语。 “C1-6烷基”可为直链状或支链状，作为其具体例子可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基及其类似物。 “C2-6烯基”可为直链状或支链状，具有至少一个双键，例如可以举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基及其类似物。 作为“C3-6环烷基”的具体例子，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其类似物。 “C3-6环烷基C1-6烷基”是指被“C3-6环烷基”取代的“C1-6烷基”，作为具体例子可以举出环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基及其类似物。 “芳基”是指苯基或含有苯环的稠合多环式芳香烃基，作为具体例子可以举出苯基、萘基及其类似物。 “芳基C1-6烷基”是指被“芳基”取代的“C1-6烷基”，作为具体例子可以举出苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基及其类似物。 “芳羰基C1-6烷基”是指被“芳羰基”取代的“C1-6烷基”，作为具体例子可以举出苯羰基甲基、苯羰基乙基、萘羰基甲基及其类似物。 “C1-6烷氧基”可为本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ⅰ）所示的２－（环状氨基羰基）二氢吲哚衍生物或其可药用的酸加成盐，＊＊＊（Ⅰ）式中，Ａ表示下式（Ⅰ－Ａ）所示的基团：＊＊＊（Ⅰ－Ａ）式中，Ｘ表示氧原子或硫原子，Ｒ↑［４］表示氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基Ｃ↓［１－６］烷基、芳基Ｃ↓［１－６］烷基、芳羰基Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、单或二氟代Ｃ↓［１－６］烷基，Ｒ↑［５］表示氢原子或卤原子，或者含有选自Ｎ、Ｏ和Ｓ中的１～４个杂原子的、５元或６元单环或稠合多环的芳香性杂芳基，其中该杂芳基还可以被卤原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、硝基或氨基任选取代；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，表示氢原子、卤原子、Ｃ↓［１－６］烷基、三氟甲基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、羟基、氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基氨基、（Ｃ↓［１－６］烷基）（Ｃ↓［１－６］烷基羰基）氨基、Ｃ↓［１－６］烷基氧羰基氨基或芳基；Ｒ↑［３］表示氢原子、卤原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基、氨基、二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、１－吡咯烷基、１－哌啶基、芳基Ｃ↓［１－６］烷基氨基或芳基；Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］相同或不同，表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；ｎ表示０～５的整数。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：近藤胜纪，增本薰，小早川仁志，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[]