抗癌的细胞骨架抑制及细胞伸长诱引化合物与其合成方法技术

本发明专利技术公开的一种抗癌的细胞骨架抑制及细胞伸长诱引化合物与其合成方法，其化合物为７－ｃｈｌｏｒｏ－６－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ－ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－５，８－ｄｉｏｎｅ（化学名：７－氯－６－六氢比啶－１－基－奎林－５，８－二酮），其化学式为Ｃ↓［１４］Ｈ↓［１３］ＣｌＮ↓［２］Ｏ↓［２］，简称为ＰＴ－２６２，其具有稳定肌动蛋白丝作用，造成肌动蛋白丝异常的聚合，导致癌细胞的细胞拉长；此外，ＰＴ－２６２具有抗癌活性，会阻断癌细胞中Ｒａｓ－ＥＲＫ蛋白的生存路径，造成癌细胞凋亡的作用，破坏粒线体膜，促进ｃａｓｐａｓｅ－３蛋白的活化；另外ＰＴ－２６２会抑制循环蛋白Ｂ１与磷酸化ｃｄｃ２蛋白（ｐｈｏｓｐｈｏ－ｃｄｃ２）的含量，导致癌细胞周期停止与抑制癌细胞生长。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及 一 种抗癌剂及合成方法，尤其是 一 种新合成的化合物 7-chloro-6-piperidin-1-yl-quinoline-5, 8-dione与其合成方法，简称为PT-262的抗 癌的细胞骨架抑制及细胞伸长诱引化合物与其合成方法。
技术介绍
近年来由于饮食、生活作息不当以及缺乏运动等因素，现代人罹患癌症的机率愈来 愈高，且罹患癌症的患者近年更有逐渐年轻化的趋势；对于癌症这种病症只有早期发现、 早期治疗才是治愈疾病、减少癌致死率的唯一方式，因此，如何快速掌控病情、杜绝恶 化可能性己经是现代医学界最重要的课题之一。目前癌症抑制剂中的新发现如紫杉醇和秋水仙素，具有明显的效果，相对也有若干 问题出现；如，紫杉醇相关说明美国国立癌症研究所(NCI)的MonroeWall领导的研究小组试验证明紫杉醇对多种 癌症有疗效，但治疗乳腺癌和卵巢癌的效果最好，在首批接受治疗的40名晚期卵巢癌患 者中，有12名患者的肿瘤减小超过50%，抑制率为30%。紫杉醇的骨架是由一个15元环的紫杉垸组成，在环的碳4和碳5位又与一个不饱和 的4元氧环相联，在碳13位还带一个酯基侧链，紫杉烷环与4元氧环上共有9个不对称 碳原子，对紫杉醇进行的结构一活性关系研究证明，虽然酯基侧链降低了紫杉醇分子在 水中的溶解度，但它是紫杉醇分子具有药理活性的关键部位。通过除去碳13位上的任何 一个基团来改变侧链都能增加分子的水溶性，但同时也会使其活性急剧下降。另外此种 紫杉醇的功能无法拉长癌细胞，缺少稳定癌细胞肌动蛋白丝及抑制肌动蛋白丝去聚合作 用的效果。此外，紫杉醇使用上仍有许多的问题，紫杉醇主要存在于太平洋紫杉树的内皮中，在干的内皮中紫杉醇的含量仅为0. 01% 0.03%。提取lkg紫杉醇需要从2000 3000棵 树上剥取9000Kg的内皮，而治疗一名患者需要生长100年的紫杉树5 6棵。太平洋紫 杉是一种生长缓慢稀有的树种，利用它的树皮来生产紫杉醇会对生态环境造成严重破坏。 因此，必须想办法从其它的途径得到紫杉醇。秋水仙素相关说明秋水仙(ColchicumautumataL)是百合科秋水仙属植物，多年生草本球根花齐。8 10 月开花。花蕾呈纺缍形，开放时似漏斗，淡粉红色(或紫红色)。十九世纪时就开始应 用秋水仙碱治疗坐骨神经痛和关节炎等，后来又发现它对乳腺癌、宫颈癌、急性淋巴细 胞的白血病都有一定的疗效。秋水仙碱(抗肿瘤药物)对乳腺癌疗效显著，对子宫颈癌、 食道癌、肺癌可能也有一定疗效。而秋水仙素使用上也是存有许多的问题，例如秋水仙素的毒副作用较大，常见恶 心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠反应是严重中毒的前期症状，另其对骨髓有直接抑制作用，容易引起粒细胞缺乏、再生障碍性贫血；同样的，此种秋水仙素的功能无法拉长癌细胞，同样缺少稳定癌细胞肌动蛋白丝及抑制肌动蛋白丝去聚合作用的效果。为了能够开发出新的抗癌药品，并且解决前述相关议题、增加抗癌效果，本专利技术特 提出一种抗癌的细胞骨架抑制及细胞伸长诱引化合物，不仅能取代紫杉醇和秋水仙素， 且其更具有明显的抗癌效果。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种抗癌的细胞骨架抑制及细胞伸长诱引化合物7-chloro-6-piperidin-l-yl-quinoline-5， 8-dions在此简称前 述化合物为PT-262。为解决上述技术问题，本专利技术采用技术方案的基本构思是 一种抗癌的细胞骨架抑制及细胞伸长诱引化合物，其特征在于该化合物为7-chloro-6-piperidin-l-y1-quinoline-5, 8-dione，其化学名为7-氯-6-六氢比啶-卜 基-奎林-5，8-二酮，化学式为Cl4H,:iClN202;简称为PT-262,其能稳定肌动蛋白丝作用， 造成肌动蛋白丝异常的聚合，导致癌细胞的细胞拉长；此外，其具有抗癌活性，会阻断 癌细胞生存路径，造成癌细胞凋亡；另PT-262会导致癌细胞周期停止与抑制癌细胞生长。所述的化合物7-chloro-6-piperidin-l-yl-quinoline-5， 8-dione，其化学名为7-氯-6-六氢比啶-1-基-奎林-5,8-二酮为基础的相关衍生物。所述的作为细胞骨架抑制剂与细胞拉长诱引剂，经由稳定癌细胞肌动蛋白丝及抑制 肌动蛋白丝去聚合作用，造成癌细胞伸长；且同时抑制小GTPase蛋白质，包括Ras、Rac、 Rho及cdc42，及抑制它们所调控下游蛋白。所述的作为cdc2蛋白激酶及cdc25的抑制剂，以及抑制cdc2蛋白激酶及cdc25所 控制的相关下游蛋白。所述的作为Ras-ERK蛋白的阻断剂，抑制癌细胞的生存路径，包括所控制的相关上 及下游蛋白，避免癌细胞的存活、增生及转移。所述的作为细胞凋亡的诱引剂，会破坏粒线体，活化癌细胞中caspase-3蛋白酶及 其相关上及下游蛋白。所述的作为稳定癌细胞肌动蛋白丝及抑制肌动蛋白丝去聚合作用，影响细胞外基质 extracellular matrix蛋白，抑制血小板的凝集作用，有抗凝血的作用。所述的作为稳定其它细胞的肌动蛋白丝及促进肌动蛋白丝的聚合作用，可作为神经 细胞及血管细胞的移行诱引剂，帮助神经细胞联系传导作用neurotransmission,以及 血管的亲if生angiogenesis。一种抗癌的细胞骨架抑制及细胞伸长诱引化合物的合成方法，其合成方法如下逐滴地加入三乙胺triethylamine至含有6, 7-dichloroquinoline-5, 8-dione和 piperidine的苯溶液中搅拌，之后使用旋转式蒸馏器将溶剂移除，以形成褐色固体；将 褐色固体溶于50%的乙荃醋酸盐ethyl acetate/己烷hexanes，通过纯化产出PT-262。依需求逐滴地加入三乙胺triethylamine 0. 56ml 、 5. lmmol至包含有 6, 7-dichloroquinoline-5, 8-dione 1. 00 g、 4. 4 mmol禾口 piperidine 0. 50 ml, 5. 1 mmol 的150ml苯溶液中，在室温搅拌5分钟，之后使用旋转式蒸馏器将溶剂移除，以形成褐 色固体。通过色层管柱chromatography纯化，生产出含有0.72 g 、 59% PT-262及 6-chloro-7-piperidin+yl-quinoline-5， 8-dione含有0. 48g 、機的半成品，再进 一步分离出PT-262。采用上述技术方案后，本专利技术与现有技术相比具有以下有益效果。PT-262具有抗癌的活性，包括具有诱发各种人类癌细胞的死亡(包括肺癌、乳癌及 子宫颈癌等)，以及造成细胞周期停止及细胞生长抑制。PT-262稳定癌细胞骨架及造成细胞不可逆的延长，并抑制生存信号蛋白Ras-ERK及有丝分裂的循环蛋白Bl及cdc2的 活性，并破坏粒线体而启动caspase-3的细胞凋亡路径。PT-262化合物之中使用5， 8-quinolinediones和6， 7-dihaloquinoline-5， 8-diones 可作为制造具有生物活性的前驱物。Quinolinediones的衍生物具有抗癌和抗菌作用。 6-Anilino-5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗癌的细胞骨架抑制及细胞伸长诱引化合物，其特征在于：该化合物为７－ｃｈｌｏｒｏ－６－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ－ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－５，８－ｄｉｏｎｅ，其化学名为７－氯－６－六氢比啶－１－基－奎林－５，８－二酮，化学式为Ｃ↓［１４］Ｈ↓［１３］ＣｌＮ↓［２］Ｏ↓［２］；简称为ＰＴ－２６２，其能稳定肌动蛋白丝作用，造成肌动蛋白丝异常的聚合，导致癌细胞的细胞拉长；此外，其具有抗癌活性，会阻断癌细胞生存路径，造成癌细胞凋亡；另ＰＴ－２６２会导致癌细胞周期停止与抑制癌细胞生长。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵瑞益，徐子胜，陈清漂，李姵葶，邱淑君，
申请(专利权)人：陈正书，赵冠莹，赵瑞益，
类型：发明
国别省市：71[]