度洛西汀的制备方法及其中所用的中间体技术

本发明专利技术涉及（＋）度洛西汀或其酸加成盐的制备方法，具体而言，本发明专利技术涉及在碱和相转移催化剂存在下获得基本上不含（－）度洛西汀的（＋）度洛西汀或其酸加成盐的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及度洛西汀的制备方法，具体地，涉及对映体纯形式的 (+)度洛西汀的制备方法，以及其中所用的中间体。
技术介绍
度洛西汀，N-甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺是一种双重的 5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂。(+)度洛西汀作为抗抑郁药有 特殊的治疗用途。度洛西汀及其制备在美国专利5023269和4956388以及还有 Tetrahedron Letters, 31, (49)， 7101-04, 1990中有描述。在Drugs of the Future 2000， 25(9) 907-916中还报道了七种不同的合成路线。这些合 成或者涉及关键中间体的拆分或者涉及酮基立体有择地还原成醇。目前我们已观察到，在(+)度洛西汀的合成中所用的一种具体的 手性中间体，艮P在现有技术所用的反应条件下，在与1-萘基卤化物的偶联过程中进行 相当多的外消旋化。具体地，在强碱如氢化钠和质子极性溶剂如 DMSO存在下，能产生二甲磺酰基阴离子，其可引起縮合产物部分或 完全外消旋化。
技术实现思路
因此，需要一种改进的(+)度洛西汀制备方法，其减轻与上面所 提到的现有技术方法相关的问题。我们开发了一种对于避免外消旋化 有优势，以使得获得对映体纯形式的(+)度洛西汀的方法。具体地， 可见我们的方法通过在该反应方法中作为最后一步进行拆分(从而在 进行中间体处理步骤中避免外消旋化的机会)和/或避免可能导致容易 外消旋化的中间体产物产生的条件，来实现上述的优势。因此，根据本专利技术，提供了一种(+)度洛西汀或其酸加成盐的制备方法，所述方法包括(i )用手性酸拆分外消旋(土)度洛西汀以便获得基本上不含(-)度 洛西汀的该手性酸和(+)度洛西汀的盐；以及(ii)如果需要的话，将步骤(i )中制备的所述盐转化为游离碱或 另一适当的酸加成盐。该拆分步骤(i)在合适的溶剂中用合适的手性酸来实现。典型 地，所述手性酸可选自扁桃酸、酒石酸、二对甲苯甲酰酒石酸、二苯 甲酰酒石酸和樟脑磺酸等等。其它合适的手性酸可以由试验和落入本 专利技术范围内的如上所述的方法中的应用来决定。优选地，本专利技术的方 法中所用的手性酸为(-)二对甲苯甲酰酒石酸。所用的溶剂合适地为低 级链烷醇，例如甲醇或乙醇，不过同样其它合适的溶剂可以由试验和 落入本专利技术范围内的如上所述的方法中的应用决定。优选的溶剂为甲 醇。通过拆分步骤(i)制备的(+)度洛西汀的盐代表本专利技术的另一方 面，因此本专利技术还提供了手性酸和(+)度洛西汀的盐，其基本上不含(-) 度洛西汀。这些基本上不含(-)度洛西汀的手性酸和(+)度洛西汀的盐作为中间体用以制备游离碱或另一适当的酸加成盐是有用的。本专利技术提供的合适的盐包括(+)度洛西汀扁桃酸盐、(+)度洛西汀 酒石酸盐、(+)度洛西汀二对甲苯甲酰酒石酸盐、(+)度洛西汀二苯甲 酰酒石酸盐和(+)度洛西汀樟脑磺酸盐等等。根据本专利技术优选的盐为(+) 度洛西汀二对甲苯甲酰酒石酸盐，其作为中间体用以制备游离碱或另 一适当的酸加成盐是有用的。根据本专利技术方法的步骤(ii)，可以将如上所述的根据本专利技术制备 的中间体盐转化为游离碱或另一酸加成盐。合适地，手性酸和(+)度 洛西汀的中间体盐可以用碱例如氢氧化钠处理以产生游离碱。如果需 要的话，可以将游离碱本身转化为它的酸加成盐。可以在步骤(ii)中形成的合适的酸加成盐包括那些用药物学可 接受的有机或无机酸形成的和本领域普通技术人员众所周知的酸加 成盐。通常用以形成这些盐的酸包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘 酸、硫酸和磷酸，以及有机酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴 苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和 有机酸。因此这些药物学可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢 盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏 磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸 酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐 (caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二 酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-l,4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、 羟基苯酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸 盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳 酸盐、3-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、 丙磺酸盐、萘-l-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药物学 可接受的酸加成盐包括那些用无机酸例如盐酸和氢溴酸形成的酸加 成盐，以及那些用有机酸例如草酸和马来酸形成的酸加成盐。特别优 选的酸加成盐为盐酸盐。根据本专利技术特别优选的方法包括(i )用二对甲苯甲酰酒石酸拆分外消旋(土)度洛西汀以便获得基 本上不含(-)度洛西汀的(+)度洛西汀二对甲苯甲酰酒石酸盐；以及(ii)将步骤(i )中制备的(+)度洛西汀二对甲苯甲酰酒石酸盐转化为(+)度洛西汀盐酸盐。本专利技术的方法优选获得基本上纯对映体形式的(+)度洛西汀。因此本专利技术制备的(+)度洛西汀(-)度洛西汀比率可以至少大约为94 : 6， 例如至少大约98 : 2，或更优选至少大约99 : 1。优选地根据本专利技术的 方法制备的(+)度洛西汀有至少大约99%的对映体纯度，或更特别地至 少大约99.5%。根据本专利技术的方法获得的(+)度洛西汀的比例可以通过在步骤(i) 中进行一次或多次例如两或三次重结晶来增加。为此目的，可以将作 为拆分结果获得的结晶盐溶于所用溶剂中，并从得到的溶液中重结晶 该盐。这样，因此(+)度洛西汀的盐的比例能增加直到它基本上是纯 的，也就是说，基本上仅有(+)度洛西汀的盐存在。来自拆分步骤(i )的母液或来自该或每次重结晶步骤的母液富 含(-)度洛西汀。可以将这些溶液的一个或多个或合并的溶液中存在的 (-)度洛西汀转化为(土)度洛西汀以再用于基本上如上文中所描述的本 专利技术的方法中。本专利技术的方法的另一优选方面包括(i )用手性酸拆分外消旋(土)度洛西汀并获得富含(-)度洛西汀的 母液；(ii) 将从步骤(i)获得的(-)度洛西汀转化为(士)度洛西汀；以及(iii) 如果需要的话，将步骤(ii沖获得的(土)度洛西汀用于基本上 如上文所描述的本专利技术的方法中。合适地，从如上所述的方法中获得的一个或多个母液或合并的这 些母液可以用碱处理以去除任何残余手性酸并从而提供富含(-)度洛西汀的游离碱。然后，任选在合适的酸(例如HCl)或碱(例如NaOH)存 在下，典型地通过在合适的溶剂中回流几个小时，能将游离碱转化为 外消旋物，然后该外消旋物能再循环用于基本上如上文描述的本专利技术 的方法中。基本上如上文所描述，本专利技术的方法的目的是避免与现有技术的 方法有关的外消旋化以便获得对映体纯形式的(+)度洛西汀。根据本 专利技术，这通过在基本上如上文所描述的(+)度洛西汀的制备中作为最 后处理步骤拆分(士)度洛西汀可实现，而且根据本专利技术的优选方面， 通过在度洛西汀合成中所用的O-烷基化步骤中利用以下反应条件还 可以进一步修改制备度洛西汀的现有的技术。更具体地，本专利技术的方 法中所用的中间体处理步骤包括在碱和相转移催化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（＋）度洛西汀或其酸加成盐的制备方法，所述方法包括在碱和相转移催化剂存在下，使式（Ⅰ）和（Ⅱ）的中间化合物反应以获得式（Ⅲ）的化合物或其酸加成盐：　　　　＊＊＊　　　　其中Ｘ和Ｙ中的一个是羟基且另一个是离去基团，和对式（Ⅲ）的化合物或其酸加成盐进行另一处理步骤以获得基本上不含（－）度洛西汀的（＋）度洛西汀或其酸加成盐。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：达尔马拉杰拉马钱德拉拉奥，拉金德拉纳拉扬拉奥坎坎，
申请(专利权)人：希普拉有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[]