一种盐酸二甲弗林的制备方法，其特征在于，由以下工艺制成： 第一步．将丙酸１份投入反应瓶中，搅拌下加入氯化锌１－１．５份，升温加热至１００℃～１１０℃，缓慢投入间苯二酚０．４－０．６份，搅拌反应１小时－２小时； 第二步．将步骤１的丙酸放入装有分馏柱的蒸馏瓶中，保持真空度为１０ｍｍＨｇ下减压蒸除丙酸，出料倒入装有２５０ｇ冰水中，冰水与步骤１的原料比为１．５－２．５∶１，然后滤干，用水洗涤至ＰＨ６，继续滤干，即得２．４－二羟基苯丙酮粗品； 第三步．将步骤２得到的２．４－二羟基苯丙酮粗品真空蒸馏收集１３０～１７０℃／１０ｍｍＨｇ馏分，得淡黄色稠厚液体，放冷即固化析出蜡状体，即为２．４－二羟基苯丙酮精品，取样检测熔点； 第四步．将苯甲酸钠２．５－３．５份、２．４二羟基苯丙酮精品１份、苯甲酰氯按２－３份投入反应瓶中，搅拌，加热升至１４０℃－１６０℃，反应２－３小时； 第五步．反应毕，将料液倒入盛有０．５－１份５％氢氧化钠溶液的反应瓶中，搅拌冷至８℃－１２℃，过滤至干，再投入盛有０．５－１份１５％氢氧化钠溶液中，搅拌２０分钟－４０分钟，过滤，冷至８℃－１２℃，用盐酸中和至ＰＨ９，即有固体析出，过滤后用水洗涤至ＰＨ８，滤干，在８０℃－１００℃下干燥１－３小时，得７－羟基－３－甲基黄酮； 第六步．将丙酮７．５－８．５份、７－羟基－３－甲基黄酮１份、硫酸二甲酯０．６－０．７份依次加入反应瓶内，搅拌，再加入氢氧化钠３．５－４．份升温３５℃－４５℃，反应时间为１小时－２小时，反应毕，加入活性炭０．０１５－０．０２５份，加热过滤，加热温度为４５℃－５０℃，除去滤渣，冷却至４℃，－６℃，析出结晶，用丙酮洗涤，在４５℃－５５℃低温烘箱中干燥１小时－２小时，即得白色或淡黄色的７－甲氧基－３－甲基黄酮； 第七步．将７－甲氧基－３－甲基黄酮１份、冰醋酸９－１１份、浓盐酸１．５－２．５份和多聚甲醛０．３－０．５份加入反应瓶内，升温至４５℃－５５℃，滴加氯磺酸约５０ｍｌ，通入氯化氢气体，有白色结晶析出后，再保持该状态反应２０分钟－４０分钟，出料冷却至８℃－１２℃，过滤后，滤饼用冰醋酸洗涤，滤干，再用水冲洗至ＰＨ７，滤干，干燥，得白色７－甲氧基－８氯甲基－３甲基黄酮； 第八步．将无水乙醇８－１０份、７－甲氧基－８－氯甲基黄酮１份，二甲胺无水乙醇溶液１－２份投入反应瓶中，升温到６０℃－８０℃，反应２－４小时，反应完毕后，冷却至到２５℃－３５℃，料液在５５℃－６５℃下蒸馏出乙醇，搅拌下加入氯化氢乙醇溶液至ＰＨ５，冷至８℃－１２℃，滤干，得盐酸二甲弗林湿粗品； 第九步．将无水乙醇２．５－３．５份加入到盐酸二甲弗林粗品１份中，加热溶解，投入活性炭０．０７－０．０８份，过滤，冷却至１０℃以下，滤干，干燥１－１．５小时，得盐酸二甲弗林成品。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，为中枢神经兴奋药的原料，用于 制剂厂商的针剂生产，该药尤其对呼吸中枢有强烈的兴奋作用，临床上用于抢救 休克昏迷病人，属于药剂原料
技术介绍
二甲弗林是一种主要兴奋延脑呼吸中枢的药物，直接兴奋呼吸中枢，作用比尼可刹米强ioo倍，亦强于贝美格，二甲弗林显著改善呼吸功能，增加肺换气量， 降低血C02分压，提高动脉血氧饱和度，适用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制，对肺性脑病有较好的促苏醒作用，目前二甲弗林原料靠进口，价格昂贵。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种国产化的盐酸二甲弗林的制备方法。 为实现以上目的，本专利技术的技术方案是提供， 其特征在于，第一歩.将丙酸1份投入反应瓶中，搅拌下加入氯化锌1一1.5份，升温加热至 100。C 110。C，缓慢投入间苯二酚0.4-0.6份，搅拌反应1小时一2小 时；第二歩.将步骤1的丙酸放入装有分馏柱的蒸熘瓶中，保持真空度为lOmmHg下减 压蒸除丙酸，出料倒入装有250g冰水中，冰水与步骤1的原料比为 1.5-2.5:1，然后滤干，用水洗涤至PH6，继续滤干，即得2. 4—二羟基 苯丙酮粗品；第三步.将步骤2得到的2.4—二羟基苯丙酮粗品真空蒸馏收集130 170°C /10mmHg馏分，得淡黄色稠厚液体，放冷即固化析出蜡状体，即为2.4 —二羟基苯丙酮精品，取样检测熔点；第四步.将苯甲酸钠2.5 — 3.5份、2.4 二羟基苯丙酮精品1份、苯甲酰氯按2 一3份投入反应瓶中，搅拌，加热升至140。C一16(TC，反应2 — 3小时；第五歩.反应毕，将料液倒入盛有0. 5 — 1份5%氢氧化钠溶液的反应瓶中，搅拌 冷至8'C — 12'C，过滤至干，再投入盛有O. 5—1份15%氢氧化钠溶液中， 搅拌20分钟一40分钟，过滤，冷至8'C — 12'C，用盐酸中和至PH9，即 有固体析出，过滤后用水洗涤至PH8，滤干，在8(TC — 10CTC下干燥1 一3小时，得7-羟基-3-甲基黄酮；第六步.将丙酮7. 5-8. 5份、7-羟基-3-甲基黄酮1份、硫酸二甲酯0. 6-0. 7份依 次加入反应瓶内，搅拌，再加入氢氧化钠3.5-4.份升温35t: — 45'C，反 应时间为1小时一2小时，反应毕，加入活性炭O. 015 — 0. 025份，加热 过滤，加热温度为45'C—5(TC，除去滤渣，冷却至4'C， 一6匸，析出结 晶，用丙酮洗涤，在45'C—55'C低温烘箱中干燥1小时一2小时，即得 白色或淡黄色的7-甲氧基-3-甲基黄酮；第七歩.将7-甲氧基-3-甲基黄酮1份、冰醋酸9一11份、浓盐酸1.5-2.5份和 多聚甲醛0.3 — 0.5份加入反应瓶内，升温至45°C — 55°C，滴加氯磺酸 约50ml，通入氯化氢气体，有白色结晶析出后，再保持该状态反应20 分钟一40分钟，出料冷却至8'C — 12'C，过滤后，滤饼用冰醋酸洗涤， 滤干，再用水冲洗至PH7，滤干，干燥，得白色7-甲氧基-8氯甲基-3甲 基黄酮；第八步.将无水乙醇8-10份、7-甲氧基-8-氯甲基黄酮1份，二甲胺无水乙醇溶 液1一2份投入反应瓶中，升温到60'C—8(TC，反应2 — 4小时，反应完 毕后，冷却至到25°C—35°C，料液在55。C一65'C下蒸馏出乙醇，搅拌 下加入氯化氢乙醇溶液至PH5，冷至8'C — 12"C，滤干，得盐酸二甲弗林 湿粗品；第九步.将无水乙醇2.5-3.5份加入到盐酸二甲弗林粗品l份中，加热溶解，投 入活性炭0.07—0. 08份，过滤，冷却至1(TC以下，滤干，干燥1一L5 小时，得盐酸二甲弗林成品。 本专利技术通过2， 4一二羟基苯丙酮制备的缩合反应，7-甲氧基-3-甲基黄酮制备的甲基化反应，7-甲氧基-8氯甲基-3甲基黄酮制备的氯甲化反应，盐酸二甲弗林制备的二甲胺基化，制得盐酸二甲弗林。本专利技术的优点是作用比尼可刹米强100倍。 具体实施例方式以下结合实施例对本专利技术作进一歩说明。 实施例如附图说明图1所示，为工艺流程图，所述的一种盐酸 二甲弗林的制备方法为第一歩.2,4—二羟基苯丙酮的制备(缩合反应)将丙酸50g投入反应瓶中，搅拌下加入氯化锌50g，升温加热至100 110'C，缓慢投入间苯二酚25g，搅拌反应1.5小时； 将步骤1的丙酸放入装有分馏柱的蒸馏瓶中，保持真空度为lOmmHg下减压蒸除丙酸，出料倒入装有250g冰水中，滤干，用水洗涤至P朋，继续滤干，即得2.4—二羟基苯丙酮粗品； 将步骤2得到的2.4—二羟基苯丙酮粗品真空蒸馏收集130 17(TC/10mmHg馏分，得淡黄色稠厚液体，放冷即固化析出蜡状体，即为2.4一二羟基苯丙酮精品，取样检测熔点；熔点为80-90°C 化学反应式<formula>formula see original document page 6</formula>第二歩.7-羟基-3-甲基黄酮的制备将苯甲酸钠32g， 2. 4 二羟基苯丙酮12g，苯甲酰氯27. 2g投入反应瓶中，搅拌，加热升至15(TC，反应2小时； 反应毕，将料液倒入盛有8g 5%氢氧化钠溶液的反应瓶中，搅拌冷至IO °C，过滤至干，再投入盛有7.2g 15%氢氧化钠溶液中，搅拌半小时，过 滤，冷至io。c，用盐酸中和至ra9，即有固体析出，过滤后用水洗涤至 PH8，滤干，在90'C下干燥2小时，得7-羟基-3-甲基黄酮；化学反应式<formula>formula see original document page 7</formula>第三歩.7-甲氧基-3-甲基黄酮的制备(甲基化反应)将丙酮105g、 7-羟基-3-甲基黄酮13. 5g、硫酸二甲酯8. 6g依次加入反 应瓶内，搅拌，再加入氢氧化钠3.6g，升温4(TC，反应时间为一小时， 反应毕，加入活性炭0.27g，加热过滤，除去滤渣，冷却至5'C，析出 结晶，用丙酮洗涤，在50'C低温烘箱中干燥1小时，即得白色或淡黄 色的7-甲氧基-3-甲基黄酮；化学反应式<formula>formula see original document page 7</formula>第四步.7-甲氧基-8氯甲基-3甲基黄酮制备(氯甲化反应)将7-甲氧基-3-甲基黄酮9g、冰醋酸90g、浓盐酸18. 9g和多聚甲醒3. 7g 加入反应瓶内，升温至5(TC，滴加氯磺酸，通入氯化氢气体，有白色结 晶析出后，再保持该状态反应半小时，出料冷却至1(TC，过滤后，滤饼 用冰醋酸洗涤，滤干，再用水冲洗至PH7，滤干，干燥，得白色7-甲氧 基-8氯甲基-3甲基黄酮；化学反应式<formula>formula see original document page 7</formula>第八步.盐酸二甲弗林制备(二甲胺基化)将无水乙醇60g、 7-甲氧基-8-氯甲基黄酮7g， 二甲胺无水乙醇溶液10g投入反应瓶中，升温到7(TC，反应3小时，反应完毕后，冷却至到30 °C，料液在6(TC下蒸馏出乙醇，搅拌下加入氯化氢乙醇溶液至PH5，冷 至10'C，滤干，得盐酸二甲弗林湿粗品；化学反应式<form本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸二甲弗林的制备方法，其特征在于，由以下工艺制成：第一步．将丙酸１份投入反应瓶中，搅拌下加入氯化锌１－１．５份，升温加热至１００℃～１１０℃，缓慢投入间苯二酚０．４－０．６份，搅拌反应１小时－２小时；第二步．将步骤１的丙酸放入装有分馏柱的蒸馏瓶中，保持真空度为１０ｍｍＨｇ下减压蒸除丙酸，出料倒入装有２５０ｇ冰水中，冰水与步骤１的原料比为１．５－２．５∶１，然后滤干，用水洗涤至ＰＨ６，继续滤干，即得２．４－二羟基苯丙酮粗品；第三步．将步骤２得到的２．４－二羟基苯丙酮粗品真空蒸馏收集１３０～１７０℃／１０ｍｍＨｇ馏分，得淡黄色稠厚液体，放冷即固化析出蜡状体，即为２．４－二羟基苯丙酮精品，取样检测熔点；第四步．将苯甲酸钠２．５－３．５份、２．４二羟基苯丙酮精品１份、苯甲酰氯按２－３份投入反应瓶中，搅拌，加热升至１４０℃－１６０℃，反应２－３小时；第五步．反应毕，将料液倒入盛有０．５－１份５％氢氧化钠溶液的反应瓶中，搅拌冷至８℃－１２℃，过滤至干，再投入盛有０．５－１份１５％氢氧化钠溶液中，搅拌２０分钟－４０分钟，过滤，冷至８℃－１２℃，用盐酸中和至ＰＨ９，即有固体析出，过滤后用水洗涤至ＰＨ８，滤干，在８０℃－１００℃下干燥１－３小时，得７－羟基－３－甲基黄酮；第六步．将丙酮７．５－８．５份、７－羟基－３－甲基黄酮１份、硫酸二甲酯０．６－０．７份依次加入反应瓶内，搅拌，再加入氢氧化钠３．５－４．份升温３５℃－４５℃，反应时间为１小时－２小时，反应毕，加入活性炭０．０１５－０．０２５份，加热过滤，加热温度为４５℃－５０℃，除去滤渣，冷却至４℃，－６℃，析出结晶，用丙酮洗涤，在４５℃－５５℃低温烘箱中干燥１小时－２小时，即得白色或淡黄色的７－甲氧基－３－甲基黄酮；第七步．将７－甲氧基－３－甲基黄酮１份、冰醋酸９－１１份、浓盐酸１．５－２．５份和多聚甲醛０．３－０．５份加入反应瓶内，升温至４５℃－５５℃，滴加氯磺酸约５０ｍｌ，通入氯化氢气体，有白色结晶析出后，再保持该状态反应２０分钟－４０分钟，出料冷却至８℃－１２℃，过滤后，滤饼用冰醋酸洗涤，滤干，再用水冲洗至ＰＨ７，滤干，干燥，得白色７－甲氧基－８氯甲基－３甲基黄酮；第八步．将无水乙醇８－１０份、７－甲氧基－８－氯甲基黄酮１份，二甲胺无水乙醇溶液１－２份投入反应瓶中，升温到６０℃－８０℃，反应２－４小时，反应完毕后，冷却至到２５℃－３５℃，料液在５５℃－６５℃下蒸馏出乙醇，搅拌下加入氯化氢乙醇溶液至ＰＨ５，冷至８℃－１２℃，滤干，得盐酸二甲弗林湿粗品；第九步．将无水乙醇２．５－３．５份加入到盐酸二甲弗林粗品１份中，加热溶解，投入活性炭０．０７－０．０８份，过滤，冷却至１０℃以下，滤干，干燥１－１．５小时，得盐酸二甲弗林成品。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张志刚，
申请(专利权)人：上海紫源制药有限公司，
类型：发明
国别省市：31
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