本发明专利技术描述了通过１－卤代蒂巴因和衍生物制备已知的和新颖的１４－羟基阿片类的新方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过1-卣代-蒂巴因或类似物制备14-羟基阿片类的合成路线
技术介绍
本专利技术涉及制备14-羟基-阿片类(opiates)的方法，更具体是通过l-面代-去甲蒂巴因(northebaine)衍生物制备14-羟基-阿片类的方法。14-羟基-阿片的实例是羟考酮(oxycodone)。羟考酮是半合成阿片激动剂， 可用于替代吗啡吗啡控制严重的急性术后或创伤后疼痛或癌症疼痛。羟考酮 目前在商业上是由提取自天然来源或者合成衍生自天然产物的蒂巴因经两步 制备得到。合成蒂巴因由氢可酮经至少三步制得，而氢可酮由可待因经两步制<曰付。更广泛地讲，制备14-羟基-阿片类的常规方法通常包括既昂贵又低效的 多步合成方法。为提高效力而进行的尝试包括对可待因或吗啡衍生物使用过 渡金属氧化剂例如四氧化钌、氧化锰(IV)以及催化钴化合物与氧气或空气， 然后还原所得到的14-羟基-可待因酮。总的来说，这些氧化方法部分由于不 易由残留无机盐形式的副产物的复杂混合物中分离而导致低收率，另外重现 性也差。另外还尝试过酶促转化方法，但是因为阿片底物在反应介质中的浓度低 且动力学差，因此这些方法成本昂贵并且不易规模化。 文献中所公开制备蒂巴因的常M^方法如下所示制备蒂巴因的常规方法 流程附图说明图1类似地，据报道由式7合成l-溴蒂巴因如下所示:<formula>complex formula see original document page 17</formula>流程图2因此，仍然需要一种便于规模化且经济以满足生产的改良转化方法。专利技术概述本专利技术一方面提供了使用天然衍生的蒂巴因和更加有效的途径制备14-羟基化阿片产物的全合成选择，所述阿片产物包括但不限于羟考酮、氧吗啡 酮、纳洛酮、纳美芬、纳布啡、纳曲酮以及有用的产物中间体去曱氧吗啡酮。本专利技术一方面使用了式p的过渡金属络合物，其中M 是VIII族过渡金属；R4、 115和116选自烷基、芳基、烷氧基、苯氧基及其组 合；X是囟化物或阴离子；n是l、 2、 3或4; m是1或2;以及p至少是l。本文仅仅是本专利技术的示例性方面，而不可能将与本专利技术有关的诸多方面 ——列举。根据下面的内容，上述以及其它方面对于本领域技术人员而言将 是显而易见的。专利技术详述在本专利技术示例性实施方案中，提供了如下面流程图3所示的通过1-卤代 -蒂巴因衍生物的14-羟基-阿片类转化方法。<formula>complex formula see original document page 18</formula>流程图3步骤a为由式9的化合物(composition)出发"一锅(one pot)"合成制备式 10的化合物，<formula>complex formula see original document page 18</formula>其中W是下述之一但并不限于此H、苄基、被取代的苄基、烷基、芳 基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、三烷基曱硅烷基、四氢吡喃基或四氢呋喃W是H、苄基、芳基、酰基、曱酰基、烷氧羰基或氨基羰基；以及 R 是烷基，包括但不限于衍生自醇的Cl-C6烷基，所述醇包括但不限 于曱醇、乙醇、正丙醇和正丁醇，或者两个R3基团一起可以形成衍生自二 醇的环状桥接基团，所述二醇包括但不限于乙二醇和丙二醇；芳基或酰基。在本专利技术上述实施方案中，将式9的化合物在至少一种式[M(PR"RSR XJp的过渡金属络合物存在下催化转化为式10的化合物；其中 M是VIII族过渡金属；R4、 115和116选自烷基、芳基、烷氧基、苯氧基及其 组合；X是卣化物或阴离子；n是l、 2、 3或4; m是l或2;以及p至少是 1。本专利技术的催化剂是登记于2003年11月5日的未审美国专利申请 10/495,503的主题，在此将其内容引入作为参考。全流程图3中的步骤b)是将式9的化合物在"单锅"反应中转化为式 13的化合物的唯一已知实例。步骤b)包括完成步骤a)后，接着将所得到的式 10的化合物使用至少一种卣化试剂在至少一种质子溶剂中、在R7C(OMe)3 和至少一种酸存在下卣化，形成式13的化合物；R 可以选自H、烷基或烷氧基，以及所述酸为任何能够实现所希望转化的温和酸或强酸。适宜的酸或路易斯酸包括但不限于硫酸(H2S04)、磷酸(H3P04)、曱磺酸(MeS03H)、对曱苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、氢氯酸 (HC1)、氢溴酸(HBr)、四氟硼酸(HBF4)及其混合物或者路易斯酸、BF3、 PC15 或POCl3。可以使用本领域已知的任何适宜的卣化试剂。适宜的卣化试剂包 括但不限于氯(Cl2)、溴(Br。、 N-淡乙酰胺(bromoacetamide)(NBA)、 N-溴琥珀 酰亚胺(NBS)、 1，3-二溴-5,5-曱基乙内酰脲(methylhydantoin)(DBDMH)、 1,3-二氯-5，5-曱基乙内酰脲(DCDMH)、 N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、吡啶絲、三溴化物。 卣化反应在适宜的溶剂或者溶剂的混合物中进行。适宜的溶剂包括但不限于 氯仿、二氯曱烷、乙腈、甲醇、氯苯及其混合物。步骤c)包括将式13的化合物与少于2当量的至少一种碱反应形成式14 的化合物；<formula>complex formula see original document page 20</formula>适宜的碱包括但不限于醇盐、氢氧化物、酰胺、无水氟化物和碳酸盐。 在某些优选实施方案中，可以使用相转移剂加快无机碱转移至反应介质中，从而放大阴离子的碱性。这种相转移剂包括但不限于18-冠醚-6、四烷基铵 盐、吡啶错盐、咪唑镥盐、N,N-二烷基氨基吡啶错盐及其被取代的类似物。步骤d)包括将式14的化合物在至少一种酸存在下加热形成式15的化合物；式14向式15的转化在酸或路易斯酸存在下进行，后者选自(包括但不 限于)冰醋酸(HOAc)、甲酸(HC02H)、正丙酸、其中R是烷基或芳基的RC02H、 曱磺酸(MeS03H)、对曱苯磺酸、三氟乙酸(CF3C02H)、磷酸、硫酸、PCls和 POCl3。在该步骤中应该避免酸与质子溶剂的组合，从而尽可能减少或者阻 止水解成可待因酮类型的副产物。需要注意的是，在碱存在下同时延长加热， 观察到造成式15明显损失。作为实现上述专利技术的另一方面的示例，式15的化合物以"一锅"方式 由式13的化合物制备得到。本文中的"一锅"是指在分离中间体或产物之前， 超过一种化学转化在单一的制备容器中完成。反应流程图1中的步骤e)包括将式15的化合物使用至少一种氧化剂氧 化形成式16的化合物；<formula>complex formula see original document page 21</formula>适宜的氧化剂包括但不限于过氧化氢溶液、过氧乙酸、3-氯过氧苯曱酸、RC03H(R是H、烷基或芳基)，或者任选的使用羧酸和过氧化氢的原位过氧酸产品。流程图3中的步骤f)公开了将式16的化合物使用至少一种还原试剂还 原形成式17的化合物；<formula>complex formula see 本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式１７的化合物的方法，所述方法包括： ａ）将式９的化合物在至少一种催化剂存在下催化转化为式１０的化合物，其中所述催化剂是至少一种式［Ｍ（ＰＲ↑［４］Ｒ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｎ］Ｘ↓［ｍ］］↓［ｐ］的过渡金属络合物；其中Ｍ是Ⅷ族过渡金属；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］选自烷基、芳基、烷氧基、苯氧基及其组合；Ｘ是卤化物或阴离子；ｎ是１、２、３或４；ｍ是１或２；以及ｐ至少为１； ＊＊＊ ｂ）将式１０的化合物使用至少一种卤化试剂在至少一种质子溶剂中在Ｒ↑［７］Ｃ（ＯＭｅ）↓［３］和至少一种第一酸存在下卤化，形成式１３的化合物； ＊＊＊ ｃ）将式１３的化合物与少于大约２当量的至少一种碱反应，形成式１４的化合物； ＊＊＊ ｄ）将式１４的化合物在至少一种第二酸存在下加热形成式１５的化合物； ＊＊＊ ｅ）将式１５的化合物使用至少一种氧化剂氧化形成式１６的化合物； ＊＊＊ ｆ）将式１６的化合物使用至少一种还原剂还原形成式１７的化合物； ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１］是Ｈ、苄基、芳基、酰基、烷氧羰基或四氢吡喃基； Ｒ↑［２］是Ｈ、苄基、芳基、酰基、甲酰基、甲酰酯、烷氧羰基或烷基酰氨基羰基；Ｒ↑［３］是Ｈ、烷基或芳基；以及 Ｒ↑［７］是Ｈ、烷基或烷氧基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：王先棋，弗兰克W莫泽，加里L坎特雷尔，丹尼尔P马格帕兰加兰，鲍健，
申请(专利权)人：马林克罗特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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